巨人症与肢端肥大症检查
1.实验室基本检查
(1) 血清GH：
人GH呈脉冲式分泌，具昼夜节律分泌特征，但受运动、应激及代谢变化的影响。人的GH分泌每天有5～10个分泌峰，峰值最高可达40µg/L，峰间谷值多小于0.2µg/L。正常人在运动、应激状态时，或GH分泌高峰时取血，其血GH值偏高(女性明显)。肢端肥大症患者的GH分泌丧失昼夜节律性，但仍保持着间断的脉冲式分泌，其血浓度的个体差异较大，但垂体GH瘤大多呈GH自主性分泌。患者分泌GH脉冲频率增加，且血GH基础值与空腹结果均增高(轻症及老年患者取血为分泌峰的谷值时，增高可不明显)，有报道年龄每增加10岁，其血GH值下降7µg/L，而且不同的放射免疫法检测的GH值相差较大。故仅1次血GH测定不能作为诊断的依据。
应用放射免疫法测得的血清GH最低值仅1.5～2.0µg/L，其灵敏度虽可达0.5µg/L，但仍有50%～80%的正常人的基础值低于此值。最新的免疫荧光或免疫发光测定的灵敏度达0.005～0.01µg/L，可准确地测得正常人的血GH基础水平。放射免疫分析技术是检测GH的免疫反应性水平，而不是生物活性。GH要发挥其生物效应必须与其特异性受体结合。用免疫放射受体法测得的结果能更好地反映GH的生物作用。
血清中的GH组分很不均一，含有20kD、22kD GH聚合体等多种形式，钡定血GH谱是确诊GH过度分泌的较佳方法，因可了解血GH增高的组分及其比例。GH在血中的半衰期为20～25min，故测定血GH谱时，每5～20 min取血1次，连续测1夜或24h。肢端肥大症患者血GH基础值比正常人升高数倍至数十倍，多在1µg/L以上，GH脉冲分泌峰频率增多2～3倍。另一方面，GH谱还可能与分泌进入血液的GH浓度有关。Ng等的资料提示，口服葡萄糖后的血清中以20kD GH为主，而行TRH/GnRH刺激后，血中以22kD GH占优势。
GH水平测定还有助于判断治疗效果和预后。病情长期处于活动状态，肿瘤分泌大量GH者的死亡率高，生活质量差。
(2) 尿GH：
为近年发展的一种新的测定方法，尿GH的测定能反映一段时间内的GH分泌量，而且与血IGF-Ⅰ呈正相关。肢体肥大症患者24h或12h尿GH排泌量常较正常人高50～100倍。
(3)血IGF-Ⅰ：
①一般认为，血清IGF-Ⅰ水平是反映慢性GH过度分泌的最优指标，这是由于：
A.肢端肥大的临床表现主要是由于IGF-Ⅰ的作用增强所致。
B.绝大部分活动性肢端肥大症患者的IGF-Ⅰ浓度增高。一些资料显示，血清IGF-Ⅰ持续升高或既往有过肿瘤的病人特别易于伴发结肠、直肠、甲状腺、胃等部位的肿瘤，男性较女性具有更大危险性。
C.患者血清IGF-Ⅰ浓度与病情活动性及测定前24h血GH值相关，故能反映测定前24h分泌的GH的生物作用。
D.血IGF-Ⅰ与IGF-Ⅰ结合蛋白结合，半衰期长，其血浓度在24h变化很小，且不受取血时间、进餐与否、睾酮和地塞米松等的影响。
E.病情较轻者，即使血GH稍增高，但血IGF-Ⅰ水平多明显升高。
F.偶尔，肢端肥大性巨人症患者可表现为血GH正常，GH对低血糖症的反应迟钝、GH缺乏脉冲性分泌特点，而血IGF-Ⅰ和PRL升高显著，可能与组织对GH特别敏感有关，故确诊必须依赖于IGF-Ⅰ测定。
②解释血IGF-Ⅰ结果时须注意以下几点：
A.血GH与IGF-Ⅰ水平呈对数性而非直线关系。当血GH水平高于20µg/L时，血IGF-Ⅰ水平即达高峰平台水平，即此GH水平是刺激肝脏合成IGF-Ⅰ的最高有效水平。这可解释为什么不同GH水平的患者的病情活动性可以相似。
B.各实验室必须有自己的不同性别和年龄的正常值，青春期儿童的血IGF-Ⅰ水平较高，而老年人轻度肢端肥大症患者的血IGF-Ⅰ水平可在正常值范围内。
C.糖尿病患者病情控制不良时刺激肝脏产生IGF-Ⅰ，导致血IGF-Ⅰ水平升高。
D.血IGF-Ⅰ水平受营养状态影响，伴营养不良、饥饿及肝病时可使血IGF-Ⅰ水平下降。
E.妊娠妇女，尤其是妊娠最后3个月的血IGF-Ⅰ水平升高，达正常人的2～3倍，这是由于胎盘能分泌胎盘GH，也是妇女在妊娠时有肢端肥大症面容、皮肤变粗、手脚增大、出汗增多等的原因之一。除去其他影响因素，一般成年人IGF-Ⅰ浓度超过333µg/L时可确诊肢端肥大症。若患者临床上有肢端肥大，但血IGF-Ⅰ水平正常，应怀疑有IGF-Ⅰ结合蛋白缺乏、GH分泌瘤栓塞、病情处于非活动期或为类肢端肥大症。由于血IGF-Ⅰ浓度在24h变化很小，故为一种检测肢端肥大症病情活动与否以及治疗是否有效的实用指标。但IGF-Ⅰ测定的影响因素较多，取血后应及时分离，储存及运输时标本处理应恰当，测定前应去除IGF-Ⅰ结合蛋白，否则易出现假阳性或假阴性结果。
(4)血IGF结合蛋白-3(IGFBP-3)：
IGF-Ⅰ是表达GH的促生长作用的介质。IGFBP-3的分子量为150kd的三元复合物，检测时不需提纯，仅需10µl血清。由于IGFBP-3是由GH通过IGF-Ⅰ诱导产生的，因此IGFBP-3的浓度有助于肢端肥大症和巨人症的生化评估。有研究表明，在肢端肥大症活动期，IGFBP-3升高。在判断疾病是否处于活动期以及手术疗效方面，血IGFBP-3比IGF-Ⅰ更有价值。近来用特定的放射免疫法测定IGFBP-3水平，进一步证实它为肢端肥大症病情变化的标志物，而且作葡萄糖抑制试验时，有的患者虽血清GH及IGF-Ⅰ水平被抑制，其IGFBP-3水平仍较正常人高。IGFIBP-3浓度随年龄增大而下降。大多数正常成人的血IGFBP-3浓度为2～4mg/L，而病情活动的本病患者常超过10mg/L。
(5)血生长激素结合蛋白(GHBP)：
在多数情况下，患者血中过量的GH主要是分子量为22kd的GH单体。随着其浓度的升高，出现GH受体下调。编码GH受体的细胞外序列与GHBP相同。用FPLC凝胶色谱法区别结合GH与游离GH，发现患者的GHBP水平明显下降，经奥曲肽(octreotide)治疗或手术切除垂体腺瘤后，其GHBP水平又恢复正常。持续低血GHBP水平提示肢端肥大症处于活动期。
除以GHBP形式存在的GH受体部分释放外，患者血中还存在GH受体抗体。用色谱法分离和Nb2，法在肢端肥大症患者血清中发现IgGs，且其血中的GH和IGF-Ⅰ水平也升高。GH受体抗体在肢端肥大症发生中的作用有待进一步明确。
(6)尿 IGF-Ⅰ：
肾排泄，患者尿中IGF-Ⅰ浓度升高，但检测尿IGF-Ⅰ并不比血IGF-Ⅰ测定更有价值。
2.动态试验
(1)口服葡萄糖抑制试验：
临床确诊肢端肥大症和巨人症最常用的试验，亦为目前判断各种药物、手术及放射治疗疗效的金标准。患者口服75g葡萄糖，分别于口服葡萄糖前30min，服葡萄糖后30、60、90和120min采血测GH浓度。正常人于服糖120min后，GH降至2µg/L或更低，男性(<0.05µg/L)比女性(<0.5µg/L)降低显著。多数肢端肥大症患者GH水平不降低，呈矛盾性升高，GH水平对葡萄糖无反应或部分被抑制。应用此实验的困难是血GH水平在1～3µg/L的活动性肢端肥大症患者，不能用降至2µg/L以下作为诊断标准。近来用免疫发光技术测得口服葡萄糖后正常年轻女性和男性的血GH水平分别抑制到0.2及0.1µg/L以下。但尚需在各种人群尤其是在血GH较低的肢端肥大症患者中取得更多的资料来验证其应用价值。
(2)GHRH兴奋试验：
GHRH促进GH的合成和释放，而SS抑制GH的分泌。静脉注射GHRH 100µg，分别于注射前15min和注射后0、15、30、45、60、75、90、105及120min测血GH浓度。一般将GH水平高于其基础值2倍作为阳性依据。实际上，大多数垂体性肢端肥大症患者对GHRH兴奋反应与正常人相似。但有研究发现，GHRH兴奋无反应与疾病的活动有关，大多数异源GHRH过度分泌的患者对小剂量GHRH无反应，仅个别垂体性肢端肥大症患者对下丘脑激素无反应。这些患者的靶腺可能存在活化性Gsα突变。GHRH兴奋试验结合岩下窦采血测定可用于确诊隐匿型GH瘤。
生长激素释放肽(GHRPs)引起由GHRH诱发的GH释放，此外，另一种不同于GHRH受体的受体被克隆并在垂体和下丘脑内表达，其化学结构为异三聚体的GTP结合蛋白偶联受体，可介导几种合成肽类(包括GHRP)物质的GH分泌效应，这些发现预示内源性选择性配体参与了GH的调节。在肢端肥大症患者，GHRP刺激GH分泌，其方式不同于TRH和GHRH诱导的GH分泌方式。但是，静脉注射100µg GHRP-6后，GH分泌的反应性和平均高峰时间与TRH兴奋试验结果相似。
(3)TRH兴奋试验：
正常人对静脉注射TRH 200～500µg无GH分泌反应，但肢端肥大症患者多有反应。垂体GH瘤对TRH刺激有GH分泌反应的机制可能为：
①垂体GH瘤细胞不成熟，其GHRH受体缺乏特异性。
②垂体瘤细胞识别TRH不受下丘脑的抑制性控制。静脉注射TRH 200～500µg，分别于注射前15min，注射后0、15、30、45、60、75、90、105及120min检测血GH水平(以TSH或泌乳素作为内对照)，GH浓度至少上升50%或者GH浓度高峰值达到5µg/L为阳性反应。据报道，至少有75%的未经治疗的肢端肥大症患者呈阳性反应。肢端肥大症患者的GH分泌能被TRH兴奋，表明有残留肿瘤组织，故可用来预测手术后复发的可能性。但TRH在一些非肢端肥大症病人中可刺激GH分泌，如未控制的糖尿病、饥饿、肝肾功能衰竭、抑郁症、精神病及一些健康年轻妇女。因此，本试验对轻型肢端肥大症的诊断价值有限。且TRH兴奋试验有时发生严重的副作用，偶可诱发垂体GH瘤出血，亦不能鉴别GH瘤和异源性GHRH瘤。在有些罕见的疑难晚期病例，可行此试验协助诊断。
(4)促性腺激素释放激素(GnRH)兴奋试验：
有些肢端肥大症患者出现GnRH诱导的GH浓度升高。静脉注射100µg GnRH分别在注射前15min，注射后0、15、30、60、75、90、105及120min测血GH浓度。部分肢端肥大症患者在注射后15min或30min出现CH分泌反应。
(5)多巴胺抑制试验：
常情况下，多巴胺(通过下丘脑)间接促进GH分泌，GH瘤患者在应用多巴胺后，GH分泌受抑制，大概是多巴胺直接作用于瘤细胞，抑制GH分泌所致。静脉注射用量为每分钟5µg/kg，于注射后0、15、30、60、90、120min采血测GH，GH瘤患者的平均抑制率可达70%。
(6)精氨酸抑制试验：
氨酸可能通过抑制生长抑素(SS)使GH分泌增加，但肢端肥大症活动期可表现为抑制反应。试验前1天晚餐后禁食，次日早晨在空腹休息时静脉滴注L-精氨酸0.5g/kg(溶于250ml生理盐水中)持续滴注30min，于滴注0、30、60、90及120min采血测GH。
(7)左旋多巴(L-dopa)试验：
原理同多巴胺试验，试验前1天晚餐后禁食，次晨上午口服左旋多巴(L-dopa)500mg，于0、30、60、90及120min采血测GH，L-dopa抑制功能比多巴胺弱，但如出现抑制作用，常提示为肢端肥大症。
肢端肥大症患者，垂体肿瘤分泌生长激素虽为自主性，但并不绝对。一般说来，在成年人白天的生长激素水平的正常值范围相对较大，除非患者的血清生长激素水平明显高于正常值的上限，否则对诊断帮助不大，而IGF-Ⅰ水平则比较稳定，因此，可以通过测定血清IGF-Ⅰ浓度而迅速得到结论，在正常个体，如果其肝肾功能正常，那么其循环的IGF-Ⅰ水平即能反映生长激素对组织的作用，同时它与24h生长激素水平的平均值也具有相关性，测定IGF-Ⅰ浓度还可以鉴别活动的、未经治疗的肢端肥大症和正常个体，血清IGF-Ⅰ水平还与疾病的严重程度具有相关性。IGF-Ⅰ具有较长的半衰期，因此，可以避免血象测定生长激素那样需重复取样。从理论上说，如果血清IGF-Ⅰ浓度升高，即可以诊断肢端肥大症。测IGF结合蛋白(Insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)1或3一般对临床诊断意义不大。
肢端肥大症活动期，血钙可比正常高出0.125～0.25mmol/L，但如果升高非常显著，要考虑MEN-1可能，同时测定血PTH清有助于诊断。肢端肥大症患者的尿钙排泄增多，有研究表明，这是由于肠道吸收钙增多及血钙升高之故。血磷升高也是病情活动的重要指标之一，但必须排除肾功能不全后才有意义。如果患者同时伴有甲状旁腺功能亢进，则血磷可能升高，正常或下降。活动期患者血清碱性磷酸酶升高，常伴糖耐量减退或糖尿病。发现低血糖时，应高度怀疑为MEN-l，除内分泌功能检查与影像学检查外。还可用分子生物学方法明确诊断。血PRL升高提示肿瘤分泌PRL或压迫了垂体柄。多次检测发现血GHRH水平升高，应考虑垂体外肿瘤异位分泌可能。此外，血FT4、睾酮测定有助于缓解肿瘤压迫垂体的程度。
3.颅骨X线照片
多数肢端肥大症患者蝶鞍显著扩大(正常成人蝶鞍长约7～16mm，平均7mm;深7～14mm，平均9.5mm)，鞍底呈双重轮廓，肿瘤巨大时可破坏鞍背和鞍底。
4.蝶鞍区CT及MRI
这是目前诊断垂体肿瘤的两种最佳方法，但是MRI在垂体瘤诊断上具有以下优越性：①MRI能显示垂体瘤的周围关系，如视交叉受压，移位和海绵窦受压情况;②组织分辨率高，能显示肿瘤内出血，坏死和囊性变;③在显示微腺瘤方面较CT更敏感。
5.胸部和腹部CT
主要用于诊断或排除垂体外肿瘤。
6.其他影像学检查
必要时可用111In或123I标记的奥曲肽扫描，或正电子断层扫描(PET)等协助诊断和观察疗效。
