奥沙利铂

奥沙利铂

吡非尼酮胶囊

本品的主要成份为奥沙利铂。

本品主要成份为：吡非尼酮。

远大医药黄石飞云制药有限公司

北京康蒂尼药业有限公司

国药准字H20093751

国药准字H20133376

本品适用于与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用于：

用于轻、中度特发性肺间质纤维化。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 1、成人静脉给予85mg/m2，每2周1次。在给予氟尿嘧啶前2-6h先注射本品溶于5%葡萄糖注射液250-500ml中，持续静脉滴注2-6h。同时静脉滴注亚叶酸200mg/m3，在静脉滴注本品结束时给予氟尿嘧啶400mg/m2，经2min快速静脉注射，接着给予氟尿嘧啶600mg/m2，经22h静脉滴注。第2d，仅给予亚叶酸和氟尿嘧啶剂量与方法同上。 2、如果患者出现毒性反应，根据其严重程度推荐以下方法调整本品的剂量： （1）如果出现持续的2级毒性，应将本品的剂量从85mg/m3降低至75mg/m3（治疗转移性结直肠癌）或65mg/m3（Ⅲ期结肠癌）；如持续3级毒性不能缓解，应考虑停药。氟尿嘧啶与亚叶酸的方案不必改变。 （2）如果出现3或4级胃肠道毒性（给予预防药物仍出现）、4级神经毒性、3或4级血液学毒性，应暂停给药，直至中性粒细胞≥1.5×109/L，且血小板≥75×109/L后，本品的剂量降低至75mg/m2（治疗转移性结直肠癌）或65mg/m2（治疗Ⅲ期结肠癌），氟尿嘧啶静脉快速注射的剂量降低至300mg/m3，静脉滴注的剂量降低至500mg/m2，重新开始。 3、对于轻、中度肾功能不全患者，不必调整剂量；重度肾功能不全患者应降低剂量至65mg/m3。

本品按剂量递增原则逐渐增加用量，因空腹服用本品时，吡非尼酮在血液中浓度会明显升高...

1、奥沙利铂禁用于以下患者： （1）已知对奥沙利铂过敏或对其它铂类化合物过敏者。 （2）哺乳期妇女。 2、配伍禁忌： （1）不得与碱性药物或溶液（特别是5-氟尿嘧啶、碱性溶液、氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品）混合使用。 （2）不要用盐溶液配制和稀释。 （3）不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用。 （4）不要使用含铝的注射材料。

根据国外资料，在参与安全性评价试验的265例受试者中，有233例（87.9％）确认出现副作用。主要为光过敏症137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不适37例（14％）、恶心53例（20.0％）。 此外，安全性评价的256例试验对象中有120例出现了血液生化的异常。主要异常为有53例γ谷氨酰转肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。 1.严重不良反应 （1）肝功能损害、黄疸(0.1％-1％)：随天门冬氨酸氨基转移酶（AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)等的升高而出现的肝功能损害，甚至可能会发生肝功能衰竭，所以要认真进行定期的检查，确认异常情况发生时，要停止用药，并进行适当的处理。 （2）严重的过敏反应（超敏反应），如：面部肿胀、喉头水肿、呼吸困难、喘憋等。 （3）严重的光敏反应罕见，日光或紫外灯照射可致严重皮肤光敏反应，如水疱和/或明显的剥脱。在服药其间需尽量避开日光或紫外灯的照射。外出时需涂抹防晒乳、穿戴防晒的服饰，以避免四肢和头面部直接暴露于日光下。 2.其他不良反应（详见说明书）

孕妇及哺乳期妇女用药：1、不推荐孕妇及可能怀孕的妇女应用本品，因尚未清楚本品对未出生婴儿的风险。在大鼠试验中，确认出现时怀孕周期延长或导致出生率降低，并有向婴儿转移的现象。另外，在兔试验中，确认导致出现流产或早产现象。总之，在很多动物实验中都发生致畸现象。 2、哺乳期妇女，应避免母乳喂养。在大鼠实验中，可检测到母乳中有药物分泌。哺乳期使用，会抑制新生儿体重增加。 儿童用药：本品对于低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿、儿童和18岁以下的青少年的使用的安全性尚未确立。 老年用药：一般的老年人生理机能都有所下降，

本品适用于与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用于：

用于轻、中度特发性肺间质纤维化。

奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用期间，可观察到的最常见的不良反应为：胃肠道（腹泻、恶心、呕吐以及黏膜炎）、血液系统（中性粒细胞减少、血小板减少）以及神经系统反应（急性、剂量累积性、外周感觉神经病变）。总体上，这些不良反应在奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用时比单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸时更常见、更严重。不良反应的具体表现如下： 1、自主神经系统：常见面色潮红。 2、全身：很常见发热、疲劳、过敏性反应（常见过敏反应例如皮疹，尤其是尊麻疹、结膜炎、鼻炎、支气管痉拿、血管神经性水肿、低血压以及过敏性休克）、无力、疼痛、体重增加（辅助治疗）、胸痛、体重减轻（转移癌治疗）；少见免疫过敏反应、血小板减少、溶血性贫血。 3、中枢以及外周神经系统很常见外周感觉神经病变、头痛、感觉异常；常见头晕，运动神经炎、假性脑膜炎；少见构音障碍。 4、胃肠道：很常见腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、黏膜炎、腹痛、便秘、食欲缺乏；常见消化不良、胃食道反流、呃逆；少见肠梗阻、小肠梗阻、结肠炎，包括由难辨梭菌引起的腹泻。 5、代谢营养：常见脱水；少见代谢性酸中毒。 6、肌肉骨骼：很常见腰痛；常见关节痛、骨痛。 7、血液系统：很常见鼻出血。常见出血、血尿、血栓性深静脉炎、肺栓塞、直肠出血。 8、精神：很常见抑郁、失眠。常见紧张。 9、免疫系统：很常见感染。 10、呼吸系统：异常很常见呼吸困难、咳嗽；常见鼻炎、上呼吸道感染；少见间质性肺病，肺纤维化。 11、皮肤以及皮下组织：很常见皮肤异常、脱发；常见皮肤刹脱（例如掌足综合征）、红斑疹、皮疹、过度出汗、皮肤附属组织异常。 12、其他感觉器官：很常见味觉异常；少见耳毒性、耳聋。 13、肾脏以及泌尿系统：常见排尿困难、尿频和排尿异常。 14、眼睛：常见结膜炎、视力异常；少见视敏度过性减低、视野的异常、视神经炎。 15、实验室检查：很常见贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、淋巴细胞减少；常见发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少合并败血症。很常见ALP水平升高、胆红素升高，血糖异常、LDH升高、低钾血症、肝酶水平升高、血清钠异常；常见血肌酐水平升高。 16、肝胆异常：极少见肝窦阻塞综合征，或与此类症状相关的包括紫癜性肝病、肝结节状再生性增生和窦周纤维化在内的组织学异常。由此，临床表现可能包括门静脉高压症和（或）转氨酶升高。

药理作用 特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎症细胞因子合成和释放引起的慢性纤维化和炎症有关。  吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。动物肺纤维化模型（博来霉素和移植导致的纤维化）试验结果显示，吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎作用。 毒理研究 遗传毒性：吡非尼酮Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验、人鼠肝细胞UDS试验、小鼠微核试验结果均为阴性。CHL细胞光致突变试验中，紫外光存在下，吡非尼酮结果阳性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠经口给予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未见对生育力或胎仔发育的不良影响：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未见致畸作用。大鼠在剂量>450mg/kg时可见发情周期延长和周期不规律，>1000mg/kg时可见孕期延长和胎仔发育迟缓。吡非尼酮和／或其代谢物在喃乳期大鼠乳汁中排出，

1、特殊警告和特殊使用注意事项：奥沙利铂应在专门的肿瘤机构内应用，并在有经验的肿瘤医生的监督下使用。 2、对重度肾功能不全患者应用尚缺乏足够的安全性研究的资料。因此，此类患者用药前应该权衡利弊。此种情况下，必须密切监测肾功能，并且奥沙利铂推荐起始剂量为65mg/m2。 3、治疗过程中应严密监测过敏症状。过敏症状可在任何周期发生。一旦发生任何过敏反应，应立即停止给药，并给予积极的对症治疗，并禁止在这些患者中再用奥沙利铂。 4、如有外渗发生，应立即终止滴注并采取局部处理措施以改善症状。 5、应仔细监测奥沙利铂的感觉性外周神经毒性，特别是与其它有特定神经系统毒性的药物合用时。每次治疗前都要进行神经系统检查，以后定期复查。 6、如果以2小时内滴注完奥沙利铂的速度给药时，患者出现急性喉痉挛，下次滴注时，应将滴注时间延长至6小时。为了防止出现这样的痉挛，应该告知患者，在奥沙利铂给药期间或给药后数小时内，避免暴露于冷环境中，避免进食未加工的/冷的食物或/和冷饮。 7、如果患者出现神经系统症状（感觉障碍、痉挛），那么依据症状持续的时间和严重程度推荐以下方法调整奥沙利铂的剂量： （1）如果症状持续7天以上而且较严重，应将奥沙利铂的剂量从85mg/m2减至65mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗）。 （2）如果无功能损害的感觉异常一直持续到下一周期，奥沙利铂的剂量从85减至65mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗）。 （3）如果出现功能不全的感觉异常一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂。 （4）如果在停止使用奥沙利铂后，这些症状有所改善，可考虑继续奥沙利铂治疗。 8、应告知患者治疗停止后，周围感觉神经病变症状可能持续存在。辅助治疗停止后，局部，中度感觉异常或影响日常活动的感觉异常可能持续3年以上。 9、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS，也称为大脑后部可逆性脑病综合征，即PRES）的征兆和症状可能是头痛、智力改变、癫痫、视力异常（模糊至失明）、伴或不伴高血压。RPLS可通过脑部造影确诊。 10、胃肠道毒性，主要表现为恶心和呕吐，建议给予预防性和/或治疗性止吐用药。 11、严重的腹泻和/或呕吐可能会引起脱水、麻痹性肠梗阻、肠闭塞、低血钾、代谢性酸中毒以及肾功能异常，特别当奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合应用时，发生这些情况的可能性更大。 12、在奥沙利铂治疗中已有肠缺血病例报告，包括致死结果。如发生肠缺血，应停止奥沙利铂治疗并采取适当的措施。 13、如果在治疗后出现血液学毒性（由基线血细胞计数数值证实，如中性粒细胞38.3℃或持续发热温度>38℃超过1小时）或严重（3-4级）的血小板减少症（血小板（50×109/L）时，必须停用奥沙利铂直至症状改善或消除，并且须将奥沙利铂临床应用剂量从85mg/m2降到65mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗），并且相应降低5-氟尿嘧啶应用的剂量。 18、已有报道接受奥沙利铂治疗患者发生败血症、中性粒细胞减少性败血症和感染性休克，包括致死结果。当出现这些事件时，应停用奥沙利铂。 19、在奥沙利铂治疗中已有弥漫性血管内凝血（DIC）事件报告，包括致死结果。如发生DIC，应停止奥沙利铂治疗并给予适当的处理。 20、如果有无法解释的呼吸系统症状发生，如无痰性干咳、呼吸困难、肺泡罗音或可有放射影像学依据的肺浸润，应立即停止应用该药直到进一步肺部检查确定已排除发生间质性肺炎的可能为止。 21、溶血性尿毒症综合征（HUS）是危及生命的一种不良反应，在首次出现任何微血管溶血性贫血的征兆时应停用奥沙利铂，例如伴随血小板减少的血红蛋白快速下降、血清胆红素升高、血清肌酸酐升高、血尿素氮升高或LDH升高。在停止治疗后，肾衰竭可能不可逆，需要进行透析。 22、如果不能确定肝功能检查结果的异常或门静脉高压症是由肝转移引起的，应考虑由奥沙利铂引起的极少见的肝血管异常的可能性。 23、QT间期延长可能会导致出现包括尖端扭转型室性心动过速在内的室性心律失常风险增加，其结果可能是致命的。在有QT间期延长病史或倾向的患者中，正在接受已知会延长QT间期药物的患者中，以及存在电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者中，应慎用本品。如果出现QT间期延长，应停止奥沙利铂治疗。 24、在奥沙利铂治疗的患者中已有横纹肌溶解事件报告，包括致死结果。如果出现肌肉疼痛和肿胀，同时伴随无力、发热或尿液颜色变暗，应停止奥沙利铂治疗。如果确诊横纹肌溶解症，应采取适当的措施。建议谨慎将诱发横纹肌溶解症的药物与奥沙利铂合并使用。 25、奥沙利铂治疗可能会导致十二指肠溃疡（DU）和潜在的并发症，如十二指肠溃疡出血及穿孔，其结果可能是致死的。如果发生十二指肠溃疡，应停止奥沙利铂治疗并采取适当的措施 26、奥沙利铂不得腹腔给药。通过腹腔途径给予奥沙利铂时可能会发生腹膜出血（说明书范围外的给药途径）。 28、对驾驶人员及操纵机械人员的影响： （1）尚未对奥沙利铂对驾驶和操纵机械的能力产生的效应进行研究。但是，奥沙利铂治疗可以导致头晕、恶心和呕吐危险性的增加，可以导致能够影响步态和平衡的神经系统症状，这可能对驾驶和操纵机械的能力产生轻度或中度影响。 （2）视觉异常，特别是短暂性视觉丧失（停止治疗后可逆），可以影响患者驾驶和操纵机械的能力。因此，应该警告患者，这些事件可能对驾驶或操纵机械的能力产生潜在效应。 29、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）迄今为止，尚无资料确定奥沙利铂在孕妇中使用的安全性。根据临床前的经验，临床推荐剂量的奥沙利铂可以致死和/或致畸。因此，在孕妇中，不主张用奥沙利铂。只有在对胎儿的危险性进行了充分的评价并征得了患者的同意后，方可考虑使用奥沙利铂。 （2）既往未曾研究过该药物是否会通过乳汁排泄。在使用奥沙利铂期间应当避免哺乳。 （3）与其它细胞毒性药物一样，对于育龄妇女患者而言，在开始奥沙利铂化疗前，应该采取有效的避孕措施。 30、儿童用药：目前尚不确定本品在儿童中应用的安全有效性。 31、老年用药：对于年龄超过65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶联合应用，都未见急性毒性反应的发生增加。因此，对于老年患者，没有特殊的剂量调整。 32、药物过量：没有已知用于治疗奥沙利铂过量的解毒剂。除血小板减少外，过量使用奥沙利铂的预期并发症包括超敏反应、骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻和神经毒性。目前，已有几例有关过量使用奥沙利铂的病例报告。其中观察到的不良反应为：4级血小板减少（<25000/mm3）不伴出血、贫血、感觉神经病变（如感觉异常、感觉迟钝、喉痉挛和面部肌肉痉挛）、胃肠系统疾病（如恶心、呕吐、口腔炎、肠胃气胀、腹胀和4级肠梗阻）、4级脱水、呼吸困难、哮鸣、胸部疼痛、呼吸衰竭、严重心动过缓以及死亡。应对可疑药物过量的患者进行监测，并给予支持性治疗。目前为止奥沙利铂单次注射给药的最大剂量为825mg。

1、在本品的临床试验中仅发现木品可以改善轻中度特发性肺间质纤维化患者的肺功能指标，尚未发现木品可以逆转肺纤维化，故重度特发性肺间质纤维化患者应用本品可能无法受益。 2、慎用（以下患者慎重使用） （1）肝功能受损的患者，应用本品可能会进一步换害肝功能或者使之恶化，轻度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用过程中均应定期检查肝功能。 （2）尚缺少肾功能受损的患者使用本品数据，患有严重的肾病或需透析治疗者禁用。 （3）高龄者详见[老年患者的使用]。 3、重要的基本注意事项 （1）本品可导致严重的过敏反应，长期暴露在光线下，有导致皮肤癌的可能。使用时要事先对患者进行详细说明，包括： ①外山时应穿长袖衣服、戴帽子、使用遮阳伞、使用防晒效果好的防晒霜，避免直接暴露接触紫外线。 ②如出现皮疹、瘙痒等，立刻与医生联系。 ③尽量避免合并使用其他药物，如四环素抗生素类药物（多西环素）等。因其可增加光敏反应的机率。 （2）应用本品会发生嗜睡、头晕等相关情况， 因此使用本药的患者不要驾车或从事危险的机器操作。若患者在服药期间不得不参加某些依赖反应力、动作协调能力而完成的运动，则