盐酸多奈哌齐

盐酸多奈哌齐

替莫唑胺胶囊

本品主要成分为盐酸多奈哌齐。

替莫唑胺。

天津力生制药股份有限公司

Orion Corporation

国药准字H20040744

注册证号H20171090

本品适用于轻度、中度老年性痴呆症状的治疗。

本品用于治疗：新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗。常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 盐酸多奈哌齐片、盐酸多奈哌齐胶囊： 1、口服，初始用量每次5mg，每日1次，睡前服用。 2、并至少将初始剂量维持1个月以上，才可根据治疗效果增加剂量至每次10mg，仍每日1次（此为最大推荐剂量）。 盐酸多奈哌齐分散片： 1、成年人/老年人：口服，可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。初始治疗用量为一次5mg（1片）。每日一次，晚上睡前服药；一日5mg的剂量应至少维持一个月，以评价早期的临床反应，达到盐酸多奈哌齐稳态血药浓度。一日5mg治疗一个月，并做出临床评估后，可以将盐酸多奈哌齐的剂量增加到一日10mg（2片），一日一次。推荐最大剂量为10mg（2片）。大于每日10mg剂量未进行过临床研究。停止治疗后，盐酸多奈哌齐的疗效逐渐减退。终止治疗无反跳现象。 2、肝/肾功能不全：肾功能不全的患者：由于盐酸多奈哌齐的消除不受此影响，故服用方法与正常人相似。对于轻至中度肝功能不全患者，由于可能的影响（见药代动力学），建议根据个体耐受度适当调整剂量。对于严重肝功能不全患者目前尚无资料。 盐酸多奈哌齐口腔崩解片：口服。 1、成年人/老年人：初始治疗用量一日一次，一次5mg（以盐酸多奈哌齐计）。本品应于晚上睡前口服。根据患者偏好，将本品置于舌上，待其崩解后，选择用水或不用水吞咽。一日5mg的剂量应至少维持一个月，以评价早期的临床反应，及达到盐酸多奈哌齐稳态血药浓度。一日5mg治疗一个月，并做出临床评估后，可以将本品的剂量增加到一日一次，一次10mg（以盐酸多奈哌齐计）。推荐一日最大剂量为10mg，大于一日10mg的剂量未做过临床试验。停止治疗后，盐酸多奈哌齐的疗效逐渐减退。 2、肝/肾功能不全：对于肾功能不全的患者，由于盐酸多奈哌齐的清除并不受此影响，故服用方法与正常人相似。对于轻至中度肝功能不全患者，本品的暴露量有所增加（参见【药代动力学】），建议根据个体耐受度适当调整剂量。尚无严重肝功能不全患者用药的临床资料。

新诊断的多形性胶质母细胞瘤的成人患者：同步放化疗期：口服本品，每日剂量为75mg/m2，共42天，同时接受放疗(60Gy分30次)；随后接受6个周期的本品辅助治疗。根据患者耐受程度可暂停用药，但无需降低剂量。同步放化疗期如果符合以下条件：绝对白细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，普通毒性标准(CTC)-非血液学毒性≤1级(除外脱发、恶心和呕吐)，本品可连续使用42天，直至49天。治疗期间每周应进行全血细胞计数。在同步化疗期间应按血液学和非血液学毒性标准(表1)暂停或终止服用本品。(其余详见说明书)。

禁用于对盐酸多奈哌齐、哌啶衍生物或制剂中赋形剂有过敏史的病人。禁用于孕妇。

最多发生的不良反应是胃肠道功能紊乱。详见说明书。

孕妇及哺乳期妇女用药：对妊娠期妇女使用该药尚未进行研究。在用大鼠和兔所进行的临床前研究中，给药150mg/m2曾有致畸和/或胎儿毒性的报道。因此替莫唑胺不应常规用于妊娠期妇女，如果妊娠期内必须使用该药，应将可能对胎儿造成的潜在风险告知病人。对于可能怀孕的妇女，应劝阻其在接受替莫唑胺治疗或在终止替莫唑胺治疗后6个月内怀孕。替莫唑胺是否可经母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺胶囊不应用于哺乳期妇女。儿童用药：尚无3岁以下多形性胶质母细胞瘤患儿使用该药的临床经验；对于3岁以上胶质瘤儿童患者，使用该药的临床经验有限。老年用药：与年轻患者相比，老年患者（＞70岁）中性粒细胞减少及血小板减少的可能性较大。

本品适用于轻度、中度老年性痴呆症状的治疗。

本品用于治疗：新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗。常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

1、最常见的不良反应有腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。 2、按发生的器官、系统及发生的频率，不良反应情况如下： （1）常见（＞1/100＜1/10）：普通感冒、厌食、腹泻、恶心、呕吐、胃肠功能紊乱、皮疹、瘙痒症、幻觉、焦虑、易激惹、攻击行为、昏厥、眩晕、失眠、肌肉痉挛、尿失禁、头痛、疲劳、疼痛、意外伤害。 （2）少见（＞1/1000，＜1/100）：癫痫、心动过缓、胃肠道出血、胃及十二指肠溃疡、血肌酸激酶浓度的轻微增高。 （3）罕见（＞1/10000，＜1/1000）：锥体外系症状、窦房传导阻滞、房室传导阻滞、肝功能异常，包括肝炎。

1、麻醉：盐酸多奈哌齐为胆碱酯酶抑制剂，麻醉时可能会増强琥珀酰胆碱型药物的肌肉松弛作用。 2、心血管系统：胆碱酯酶抑制剂因其药理作用，可对心率产生迷走样作用（如心动过缓），患有“病窦综合征”或其它室上性心脏传导疾病（如窦房或房室传导阻滞）的患者需尤其注意。曾有晕厥或癫痫发作的报道，对于出现这种症状的患者应特别警惕发生心脏传导阻滞或长时间窦性停搏的可能性。 3、消化系统：对于患溃疡病危险性増大的患者，例如有溃疡病史或合用非甾体抗炎药物（NSAIDS）的患者应监测其症状。但在盐酸多奈哌齐片的临床试验中，与安慰剂相比，消化性溃疡或胃肠道出血的发病率未见增加。 4、泌尿生殖系统：拟胆碱药物可引起膀胱出口梗阻，但在盐酸多奈哌齐临床试验中未见此作用。 5、神经系统：拟胆碱作用可能引起癫痫大发作。但癫痫发作也可能是阿尔茨海默病的表现之一。拟胆碱药有可能加重或诱发锥体外系症状。 6、呼吸系统：因其拟胆碱作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的患者应慎用胆碱酯酶抑制剂。服用盐酸多奈哌齐时应避免合用其它乙酰胆碱酯酶抑制剂，胆碱能系统的激动剂或拮抗剂。 7、严重肝功能不全：尚无严重肝功能不全患者用药的临床资料。 8、驾驶及操作机器：多奈哌齐对驾驶汽车和操纵机器的能力有轻至中度的影响。痴呆本身可能会影响驾驶汽车或操纵机器。另外，在开始服用药物或增加药物剂量时，多奈哌齐可能引起乏力、头晕和肌肉痉挛。对于服用多奈哌齐的患者，治疗医师应常规评估其继续驾驶汽车或操纵复杂机器的能力。 9、血管性痴呆临床试验的死亡率：为了研究盐酸多奈哌齐对血管性痴呆（VaD）的治疗作用，进行了三项为期6个月的临床试验，入组患者均符合NINDS-AIREN诊断标准。美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会（NINDS-AIREN）诊断标准用于鉴别仅由血管疾病引起的痴呆患者，并排除阿尔兹海默病患者。在第一项研究中，5mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.0%（2例/198例），10mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为2.4%（5例/206例），安慰剂组的死亡率为3.5%（7例/199例）。第二项研究中，5mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.9%（4例/208例），10mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.4%（3例/215例），安慰剂组的死亡率为0.5%（1例/193例）。第三项研究中，5mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.7%（11例/648例），安慰剂组的死亡率为0%（0例/326例）。三项VaD临床试验中盐酸多奈哌齐组的由于各种血管并发症所致，这种情况在患有潜在血管疾病的老年人中是可以预见的。对所有严重的非致命性或致命性血管性事件进行的分析显示，盐酸多奈哌齐组和安慰剂组的血管性事件的发生率没有统计学差异。在阿尔茨海默病的综合硏究中（n=4146），当这些研究和其他类型痴呆包括血管性痴呆的研究综合分析（n=6888）时，安慰剂组死亡率高于盐酸多奈哌齐组。 10、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠：目前尚无足够的孕妇用药临床资料。动物试验结果未显示多奈哌齐有致畸作用，但显示有围产期及产后毒性（参见【药物毒理】）。对人类的潜在危险尚未知。除非有明确的必须用药的指征，否则不应用于孕妇。 （2）哺乳：多奈哌齐可以通过大鼠乳汁排泄。本品能否通过人类乳汁排泄尚不清楚，无哺乳期妇女用药的硏究资料。故服用本品妇女不能哺乳。 11、儿童用药：本品不推荐用于儿童。 12、药物过量： （1）小鼠及大鼠一次口服单剂盐酸多奈哌齐的半数致死量分别为45和32mg/kg，分别为人用最大推荐剂量10mg/天的225倍和160倍。在动物中观察到的与剂量相关的胆碱兴奋症状包括：自发运动减弱、俯卧位、蹒跚步态、流泪、阵挛状惊厥、呼吸抑制、流涎、缩瞳、肌束震颤及体表温度降低。 （2）过量使用胆碱酯酶抑制剂会引起胆碱危象，表现为严重的恶心、呕吐、流涎、出汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制、虚脱和惊厥，可能会有进行性肌无力，如累及呼吸肌可致死。 （3）治疗用药过量的病人，应使用一般性支持疗法。本品过量时，可用叔胺型抗胆碱药如阿托品作解毒剂。建议静脉给予硫酸阿托品，滴定至起效。首剂静脉给1.0mg-2.0mg，然后根据临床表现给药。有报道合用其它拟胆碱药，如与季胺型抗胆碱药格隆溴铵（Clycopyrrolate）合并用药时，血压和心率反应不典型。尚不清楚盐酸多奈哌齐和/或其代谢产物能否由透析（血液透析、腹膜透析或血液过滤）清除。

在一项治疗时间延长到42天的小规模试验中，接受本品和放疗合并治疗的患者是卡氏肺囊虫性肺炎的高危者。因此对于接受42天（最多为49天）合并治疗的全部患者需要预防卡氏肺囊虫性肺炎发生。 在较长期的给药方案治疗期间，接受替莫唑胺治疗期间卡氏肺囊虫性肺炎发生率可能较高。不管何种治疗方案，都应密切观察替莫唑胺治疗的全部患者（特别是接受类固醇治疗患者）发生卡氏肺囊虫性肺炎的可能性。 止吐治疗：恶心和呕吐常与本品相关，服用本品前后可使用止吐药。指导原则为： 新诊断多形性胶质母细胞瘤的患者： 1.在开始接受替莫唑胺合并治疗前，建议采用止吐药预防， 2.在辅助治疗期间，极力建议采用止吐药预防。 神经胶质瘤复发或进展的患者：在以前治疗周期中出现过重度（3或4级）呕吐的患者需要止吐药治疗。 男性患者：服用替莫唑胺的男性患者应采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遗传毒性，因此在治疗过程及治疗结束后6个月之内，男性应避孕。由于接受替莫唑胺治疗有导致不可逆不育的可能，在接受该治疗之前应冰冻保存精子。 肝肾功能损害者：肝功能正常的病人与肝功能轻中度异常的病人药代动力学结果相似；严重肝功能异常(Child'sClassI