西达本胺片

西达本胺片

甲磺酸伊马替尼胶囊

主要成份为西达本胺。

本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。

深圳微芯生物科技有限责任公司

NovartisPharmaSchweizAG

国药准字H20140129

H20100238

西达本胺片适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。有关本品用药后长期生存方面的获益尚未得到证实，随机对照设计的确证性临床试验正在进行中。

用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限：1.用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）。2.用于治疗嗜酸细胞过多综合症（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生

本品需在有经验的医生指导下使用。

治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。不能吞咽胶囊的患者(包括儿童)，可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)，接触打开的胶囊后应立即洗手。 开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600mg/日;对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者，推荐剂量为400mg/日，均为每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。 如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日，或从600mg/日增加到800mg/日(400mg，分2次服用)：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。 下列情况中必须调整剂量：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 严重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。 中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：加速期或急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建议剂量减少到400mg/日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300mg/日，如血细胞持续减少4周，宜停药，直到中性粒细胞≥(greaterthanorequalto)1.0×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)20×109/L。再用时剂量为300mg/日。 α-干扰素治疗失败后慢性期患者：当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时宜停药，仅在中性粒细胞≥(greaterthanorequalto)1.5×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)75×109/L时再恢复用药，剂量为400mg/日，如中性粒细胞或血小板重新减少到上述数值时，再恢复用药时剂量减至300mg/日。 儿童和青少年：尚无18岁以下患者使用甲磺酸伊马替尼治疗的安全性和有效性临床资料。 肝功能衰竭患者的剂量：有肝功能损害者甲磺酸伊马替尼的血浆浓度可以升高，因此这些患者用本药时要谨慎，目前尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料，无法提出剂量调整的建议。 肾功能衰竭和老年患者的剂量：已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响，由于尚未在肾功能损害患者中进行过临床试验，故无法提出剂量调整的建议。

西达本胺片单药在PTCL患者中的安全性数据，主要来源于一项关键性、单臂、开放、II期临床试验（N=83）和一项探索性、单臂、开放、II期临床试验（N=19）。在PTCL关键性II期临床试验中，患者采用每周服药两次、每次30MG的给药方式，平均治疗时间为4.4月（范围

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

儿童注意事项： 3岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。 尚无3岁以下儿童用药经验。 妊娠与哺乳期注意事项： 妊娠： 动物研究表明本药存在生殖毒性(见毒理研究的生殖毒性部分)。 目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料，对胎儿可能的毒性目前不详。除非确有必要，否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行有效的避孕。 哺乳： 伊马替尼和其代谢产物能分泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代谢产物在乳汁血浆中的浓度比分别为0.5和0.9，说明代谢物进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代谢产物合并浓度以及婴儿每日的乳汁的最大摄入量，婴儿总体药物暴露很低，仅占疗效量的约10%。但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响，因此，正在服用本品的女性不应哺乳。 老人注意事项： 与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。 应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数(LVEF)，在治疗期间，患者有明显的心功能衰竭症状，应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

西达本胺片适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。有关本品用药后长期生存方面的获益尚未得到证实，随机对照设计的确证性临床试验正在进行中。

用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限：1.用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）。2.用于治疗嗜酸细胞过多综合症（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生

目前西达本胺尚未进行正式人体药物相互作用研究。体外研究显示西达本胺对人肝微粒体CYP450酶各主要亚型均无明显的直接抑制作用。对CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30µM，对CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睾酮作为底物）和CYP3A4（咪达唑仑作为底物）的直接抑制作用IC50值分别为4.33，14.9，6.27和2.8µM，高于本品临床推荐剂量下的稳态峰浓度（0.14µM）。体外采用人肝细胞进行CYP450酶诱导试验结果显示，在0.1µM浓度下，西达本胺对肝细胞CYP3A4和CYP1A2均无诱导作用。在0.5和3µM浓度下，对CYP1A2的诱导作用分别约为阳性对照的30.2-41.7%和67.74-84.9%，对CYP3A4无影响。在本品联合紫杉醇和卡铂以非小细胞肺癌为适应症的IB期临床研究中观察到，西达本胺对紫杉醇（CYP3A4的底物）的体内药代动力学参数无明显影响，紫杉醇或卡铂对西达本胺的体内动力学参数也无明显影响。

伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。 此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。 胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。 此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。 胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。 有极少在临床产生耐药的报道，关于伊马替尼耐药的发生，初始耐药(从开始治疗即无效)和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效，Bcr-Abl酪氨酸激酶，在疾病进程中增加，即为产生耐药的分子机制。在治疗的患者中产生耐药发生率很低，或者是没有按照要求服药。因此，治疗应尽早开始，同时剂量应严格按要求服用。

一般注意事项血液学不良反应服用西达本胺片治疗时，可能会出现血小板计数减少、白细胞计数减少、血红蛋白浓度降低等血液学不良反应。在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（N=102），51例（50.0%）患者发生血小板计数减少，38例（37.3%）患者发生白细胞计数减少，19例患者（18.6%）发生中性粒细胞计数减少，9例（8.8%）患者发生血红蛋白浓度降低。其中≥3级的血小板计数减少、白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少和血红蛋白浓度降低分别为24例（23.5%）、13例（12.7%）、10例（9.8%）和5例（4.9%）（详见【不良反应】表1）。大约75%的首次血液学不良反应出现在服药后的六周内。在服药过程中，建议每周进行一次血常规检查。当出现≥3级血液学不良反应时，应进行对症处理和暂停用药，至少隔天进行一次血常规检查，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后可以恢复用药（详见【用法用量】血液学不良反应的处理和剂量调整）。肝功能异常在西达本胺片单药治疗PTCL的探索性和关键性II期临床试验中（N=102），观察到有部分患者出现肝功能检测指标异常，包括7例（6.9%）γ-谷

已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数（LVEF）减少，以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应，大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患者有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。 甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2-3个月查一次）。