一、发病原因
糖尿病患者加速的动脉粥样硬化性心脏病和心肌病的发生除高血糖之外，主要还与其常合并脂质代谢异常、高血压发生率增加血液流变学异常及胰岛素抵抗或高胰岛素血症等有关。
1、脂质代谢异常
(1) 胆固醇(Ch)：
胆固醇升高是动脉粥样硬化的重要危险因素已为众多流行病学调查和临床研究证实。多数临床研究报告，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者血胆固醇常无明显变化，但糖尿病如合并糖尿病肾病，常存在高胆固醇血症。多危险干预治疗研究显示在任何相同的胆固醇水平，糖尿病人群心血管死亡的危险性比非糖尿病患者明显增高同时，干预治疗亦表明降低血胆固醇水平能够明显减少糖尿病人群心血管病的发生和心脏事件的发生。
(2) 甘油三酯(TG)：
高甘油三酯血症是糖尿病患者最常见的脂代谢紊乱，尤其在初发和血糖控制不佳的患者中有关TG水平增高和动脉硬化关系有较多的研究多数认为高甘油三酯与动脉硬化的发生肯定有关。一致的观点是如果TG增高伴高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)下降肯定是心血管疾病危险因素，在糖尿病患者中，单纯血清高TG血症亦预示心血管疾病发生的危险性增加另外糖尿病患者TG增高可增加细小低密度脂蛋白(IDL)分子的比例而促进动脉硬化的发生。
(3) 极低密度脂蛋白(VLDL)：
糖尿病患者常表现为VLDL增高。VLDL主要在肝脏合成，少量在肠黏膜合成，其所含成分以内源性TG为主，血浆中的TG主要来自VLDL，因此，VLDL的生成和清除速度是决定血中TG浓度的主要因素。糖尿病时，由于胰岛素绝对或相对不足，肝脏合成VLDL的速度明显大于其清除和分解速度，同时由于脂蛋白酯酶的活性下降，甘油三酯的分解缓慢，使富含TG的VLDL和乳糜微粒分解代谢受阻，造成VLDL在血中浓度升高。
(4) 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)：
糖尿病患者常有LDL-C增高，尤其是非酶糖化和氧化修饰的LDL-C水平增高，明显增高其对血管内皮细胞和平滑肌的毒性作用。LDL系VLDL的降解产物，主要含内源性胆固醇，约占50%胆固醇通过胆固醇转酰酶的作用，在血浆中被酯化，酯化后的胆固醇多数储存在LDL颗粒中LDL被肝外组织细胞摄取，成为细胞膜胆固醇的主要来源肝外细胞膜上有识别LDL的ApoB受体，LDL与该受体特异性结合后向细胞内转移并在细胞内分解代谢，成为全身组织细胞胆固醇的主要来源，这亦是LDL分解代谢的主要途径。在持续高血糖状态，LDL的氧化和糖化修饰可损害肝细胞LDL受体对它的识别或降低它与组织细胞受体的亲和力，导致LDL的清除减少，并优先被巨噬细胞LDL受体识别、摄取和降解，从而导致胆固醇酯在巨噬细胞内堆积使其转化为泡沫细胞，促进动脉粥样硬化发生;另外，LDL的糖化可导致LDL易被进一步氧化修饰。相反，HDL的糖化可升高其清除速度，使其半衰期缩短。
(5) 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)：
糖尿病患者常见HDL-C降低。已证实HDL-C具有抗动脉硬化的作用并发现其抗动脉硬化的作用主要与HDL-2亚型有关，而HDL-3变化很小。糖尿病患者HDL减少亦主要与HDL-2亚型下降有关。HDL主要含蛋白质，约占45%，其次为胆固醇和磷脂，各约占25%。血浆中HDL能与肝外组织的细胞膜结合，并同时摄取胆固醇，继而在胆固醇转酰酶及Apo AⅠ的作用下，促使胆固醇由游离状态转变为胆固醇酯，新生的HDL盘状物可转变为HDL-3，然后在VLDL参与下，经脂蛋白酯酶的作用，VLDL表面成分和胆固醇转移到HDL-3上去，使其转变为HDL-2糖尿病患者HDL降低可能与胰岛素量不足或胰岛素作用受损，脂蛋白酯酶活性降低使HDL-2合成减少及肝酯酶活性升高使HDL-2分解加速，加之HDL的糖化修饰使其清除速度增加有关。由于糖尿病患者常伴高TG血症，HDL颗粒中TG含量增高，TG部分取代了HDL颗粒中胆固醇的酯化部位因而使HDL颗粒从周围组织转运胆固醇的能力进一步降低，使周围组织细胞如动脉血管壁内胆固醇堆积，促进动脉粥样硬化的发生(胆固醇逆向转运的关键是细胞内游离胆固醇被HDL颗粒摄取后必须被酯化才能与VLDL等颗粒进行交换)。
(6) 脂蛋白α[LP(α)]：
LP(α)是一大分子糖蛋白，由脂质碳水化合物、ApoA和ApoB组成，由肝脏合成的一种富含TG的微粒代谢而来。ApoA和ApoB100两者由二硫键相
连。Apo(α)和LP(α)的浓度均由遗传基因控制。LP(α)的生理功能尚不十分清楚，但与动脉硬化的发生密切相关有关糖尿病患者中LP(α)的报道结果尚不一致。一般认为：LP(α)在1型糖尿病和2型糖尿病患者中可能升高，尤其在伴糖尿病肾病的患者中;在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中，LP(α)水平升高;LP(α)水平与糖尿病患者的代谢控制一般无关。
比较一致的观点认为：糖尿病伴高胆固醇血症和LDL增高是肯定的心血管疾病的危险因素，但在糖尿病患者中，尤其是2型糖尿病患者，血清TG升高和HDL-C降低更为常见，血清TG增高伴HDL-C下降亦是心血管疾病的肯定危险因素;不少流行病学研究表明，单纯血清TG增高亦预示心血管疾病发生的危险性显著增加，有学者认为糖尿病患者TG增高与心血管疾病的危险性较胆固醇增高更为密切，特别是在肥胖的2型糖尿病患者中。由于TG的增高导致HDL和LDL量与质的改变(HDL-TG升高、HDL-C下降和LDL-TG升高)，更加剧了动脉硬化的发生。
2、血液流变学异常
(1)血小板功能亢进：
研究证实与非糖尿病患者相比，糖尿病患者血小板聚集性原发性增强血小板合成释放α-颗粒内容物(血栓球蛋白、血小板第四因子和血小板衍生生长因子)增加;对血小板激动剂如ADP、胶原蛋白花生四烯酸血小板活化因子及凝血酶的敏感性增强;血小板活化升高血栓素A2的合成和释放，加剧血小板的聚集在被ADP等激活时，血小板表面可表达糖蛋白Ⅱb-Ⅲa复合物，它可与纤维蛋白原结合，该过程是原发性血小板聚集的一部分不依赖于花生四烯酸途径和释放反应与非糖尿病对照者相比，糖尿病患者的血小板与纤维蛋白原连接增强，这部分可能与血小板表面血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa分子数量增加有关
(2) 凝血和纤溶系统功能异常：
抗凝血酶Ⅲ和丝氨酸蛋白酶(肝素和硫酸肝素增强其活性)形成复合物并使其失活;蛋白C(被凝血酶-血栓复合物激活后)可使凝血因子Ⅴ和因子Ⅷ失活并刺激组织型纤溶酶原激活物(tPA重要的内源性纤溶系统的调节者)。糖尿病患者抗凝血酶Ⅲ活性降低和获得性蛋白C的相对缺乏，使糖尿病患者易于形成血栓;由于凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅷ及vonWillebrand因子浓度的增加，使糖尿病患者接触活化增强(内源性凝血途径)。
纤溶酶原活化剂如tPA启动纤溶系统，使纤溶酶原转变为纤溶酶始动血栓的分解，该过程被组织型纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1以其活性的形式释放)PAI-2和纤溶酶原抑制剂(α2抗凝血酶和α2巨球蛋白)所阻断。糖尿病患者tPA水平正常或增高，但因其与PAI-1连接增加，致其活性降低，另一方面，糖尿病患者PAI-1活性增高，也可能与胰岛素抵抗、高脂血症及内皮细胞受损等有关，加之，纤溶酶原的糖化降低其活化的易感性及蛋白C的相对缺乏亦降低tPA的释放。上述多因素损害糖尿病患者的纤溶系统。
糖尿病患者常伴Lp(α)的增高，临床观察发现升高的Lp(α)水平与溶栓治疗再灌注失败有关该作用部分可能与Lp(α)中的Apo(α)与纤溶酶原结构的同源性有关，从而致Lp(α)竞争与内皮细胞的受体结合，抑制纤溶系统。
(3) 红细胞：
糖尿病患者的红细胞由于其细胞膜受糖化和脂质过氧化等因素的影响，红细胞脆性增加，盘性变性能力降低，表现在高切变速度下的全血黏度增高，以致不易通过毛细血管，有利于微血栓形成。
3、胰岛素抵抗和(或)高胰岛素血症
糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者，常存在不同程度的胰岛素抵抗和(或)高胰岛素血症(胰岛素抵抗所致的代偿高胰岛素血症或因不适当治疗所致)。流行病学调查和临床研究提示胰岛素抵抗和高胰岛素血症与动脉硬化性疾病发生的危险性增加密切相关，但确切的机制不明，持久的高胰岛素血症可能通过以下途径发挥作用：① 刺激动脉壁平滑肌和内皮细胞增生并使血管腔变窄;② 增加肝脏VLDL产生，促进动脉壁脂质沉积;③ 刺激内皮细胞等合成和释放PAI-1，损害机体的纤溶系统，促进血栓形成;④ 通过多种机制升高血压(如促进肾小管上皮细胞重吸收钠和内皮细胞合成分泌内皮素等);⑤ 增加机体交感神经的兴奋性，儿茶酚胺类物质分泌增加增加心排出量和收缩血管;影响跨膜离子转运，使细胞内钠离子和钙离子浓度升高，从而提高小动脉平滑肌对血管加压物质的反应性;另外，刺激动脉壁血管平滑肌增生肥厚，使小血管腔狭窄，外周阻力增加等。上述作用均可能加速动脉硬化的发生和进展。一些临床研究报告，糖尿病患者常存在明显的高胰岛素原血症，胰岛素原致动脉粥样硬化的危险性显著高于胰岛素。
4、低度血管炎症
IGT、糖尿病或IR状态时，常存在低度的血管炎症反应。研究显示炎症与AS有关并参与AS斑块和血栓的形成和发展当机体在大血管疾病危险因子(如高胰岛素或胰岛素原血症、高血压、高血脂和吸烟等)的作用下，可出现内皮细胞功能异常各种黏附分子、炎症趋化因子表达增加，吸引炎症细胞，主要是单核细胞和T淋巴细胞向动脉内膜黏附和迁移，进入血管壁后，单核细胞在细胞因子的作用下分化为巨噬细胞，后者可摄取经氧化修饰的低密度脂蛋白而转化为泡沫细胞，泡沫细胞可凋亡、坏死而释放脂质形成细胞外脂核。当脂核较圆大时，纤维帽变薄，巨噬细胞为主时，一些细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6、干扰素和基质金属蛋白酶等参与炎症和分解作用可导致动脉粥样硬化斑块糜烂或破裂，继而有血小板活化和血栓形成，造成血管狭窄或闭塞，临床表现为心脑血管事件C反应蛋白(CRF)是炎症的标志物，同时其本身也直接参与了动脉粥样斑块和血栓的形成。CRF见于粥样斑块内可诱导补体激活，招募单核细胞，诱导其产生组织因子，阻滞内皮细胞对血管活性物质的反应性，削弱内皮型-氧化氮合酶(eNOS)和NO的产生，诱导PAI-1mRNA表达和PAI-1产生，促使LDL-C氧化和巨噬细胞摄取oxLDL等。其他炎症标志物还有纤维蛋白原凝血因子Ⅷ和PAI-1等，它们同时也参与了AS的形成。
5、高血糖
高血压和糖尿病是动脉硬化性疾病的独立危险因素，来自Framinghan的研究报告，两个或两个以上危险因素同时存在升高动脉硬化事件的危险性呈相乘而不是相加形式。无论收缩压和舒张压升高，均影响寿命平均动脉压每增加10mmHg，心血管病的危险性就增加40%。临床荟萃分析提示，若血压从115/75mmHg开始，收缩压每增加20mmHg，舒张压每增加10mmHg，心血管事件就成倍增加，中国未治疗的高血压患者中，70%～80%死于脑血管病10%～15%死于冠心病，5%～10%死于肾衰。
6、高血压
大量的动物实验和临床研究提示糖尿病慢性并发症(如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病及神经病变)的发生率、严重性及进展速度与高血糖的存在相关，多中心前瞻性有关“糖尿病控制和并发症试验”(DCCT)的临床研究证实，研究入选患者1441例(1型糖尿病)，平均随访6.5年，与常规治疗组(HbAlc<9.1%)相比，血糖强化治疗(HbAlc7.2%)组，糖尿病视网膜病变、周围神经病变及糖尿病肾病的发生率和进展速度不同程度地被明显降低;最近，来自联合王国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)组的为期11年的前瞻性研究报告进一步证实强化血糖控制(应用胰岛素、磺酰脲类或双胍类等)同样可明显降低2型糖尿病患者微血管并发症。上述研究结果强烈提示高血糖是糖尿病慢性并发症的一种重要危险因素，高血糖可能通过多种机制发挥其病理生理作用，主要可能有以下几个代谢途径。
二、发病机制
糖尿病性心脏病的发病机制尚未完全阐明，但从糖尿病代谢紊乱、病理生理、无创伤性心功能检查以及病理解剖资料等发现，认为糖尿病性心脏病的发生主要与以下因素密切相关：
1、大血管病变
糖尿病大血管病变是动脉粥样硬化发展加速形成的，它是糖尿病病人心肌梗死、中风、肢端坏疽发生增加的原因。糖尿病病人动脉硬化加速形成及心肌梗死发生率增加的确切原因还不清楚，血管壁血小板、某些凝血因子、红细胞、脂质代谢等因素的异常均被认为起一定作用，此外，吸烟、高血压等共存的危险因素在疾病发展进程中可能也起了重要作用。脂类、黏多糖等代谢紊乱，特别是血浆LDL、甘油三酯等增高、HDL等降低，常比无此组病变的糖尿病患者或非糖尿病而有此类病变者为重提示糖尿病中脂代谢等紊乱为动脉硬化发病机制中的重要因素。著名的心脏保护研究(heart prevention study，HPS)已证实，给予他汀类药物严格控制血脂(尤其是LDL)的病人组，其心血管事件发生率明显低于血脂控制不佳组，而糖尿病病人从中获益更大。2型糖尿病常存在胰岛素抵抗继发的高胰岛素血症，过高的胰岛素水平会增加肾小管对钠的潴留，加重或导致高血压发生，高胰岛素血症也会促进肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)生成增多，导致高甘油三酯血症(相继引起HDL-胆固醇水平下降)，由此产生一系列代谢综合征(高血糖高胰岛素血症、脂代谢紊乱和高血压伴随发生)的改变，高胰岛素血症亦可刺激内皮和血管平滑肌细胞的增生——通过胰岛素对生长因子受体的作用导致动脉粥样硬化发生;研究发现糖尿病本身以及糖尿病易并发的糖、脂肪代谢紊乱及神经纤维病变等是发生冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)的高危因素在最近发布的成人高胆固醇血症查出、评估及治疗第3版报道(ATPⅢ)中已明确提出：建议将无CHD的糖尿病病人提高到相当于CHD危险的高度(即CHD的等危症)来对待。
2、微血管病变
是指由于毛细血管基底膜增厚导致的毛细血管以及毛细血管前小动脉病变心肌微血管病变和心肌代谢紊乱引起心肌广泛缺血、灶性坏死纤维化称为糖尿病性心肌病。在BB鼠链佐星、四氧嘧啶动物实验已证明糖尿病心脏病变最早的表现为心肌病变，其机制尚待研究。临床观察发现，部分糖尿病病人可以发生严重的心力衰竭和充血性心肌病但动脉造影未见冠状动脉病变，甚至尸检后也未见冠状动脉阻塞与心肌梗死，部分病例可见广泛心肌病变(灶性坏死)，提示可能与心肌内微血管病变有关。微血管病变的发病机制包括多种因素，如血液流变学改变，高灌注，高滤过微血管基膜增厚，血液黏稠度增高，凝血机制异常，微循环障碍以及倍受关注的氧化应激增强和对多种血浆和组织蛋白发生的非酶促糖基化作用，如糖化血红蛋白(HbA1c)糖化脂蛋白，糖化胶原蛋白，自由基产生增多，最后导致糖基化终产物(AGE)的积聚，组织损伤和缺氧等。微血管病变的发展和进程与血糖控制状况直接相关，若血糖控制良好，微血管病变的发生可延缓、减轻甚至逆转。
3、自主神经病变
自主神经病变在病史较长的糖尿病病人中很常见，可影响到多个脏器功能，可出现直立性低血压安静状态下固定的心动过速、心血管系统对Valsalva动作的反应能力下降、胃轻瘫、腹泻(常常在夜间发作)与便秘交替发作膀胱排空困难和阳痿糖尿病病人常发生无痛性心肌梗死，尸检发现心脏的交感与副交感神经均有不同程度的形态学改变，如神经念珠样增厚伴嗜银性增加，神经纤维呈梭形伴有碎裂，数量可减少20%～60%。糖尿病性心脏自主神经病变其主要变化是施万细胞变性，常伴有神经纤维脱髓鞘及轴突变性，此与糖尿病性周围神经的病理改变相似。临床观察发现，早期为迷走神经功能损害，易出现心动过速后期交感神经亦可累及，形成类似无神经调节的移植心脏，以致发生无痛性心肌梗死、严重心律失常，常导致心源性休克、急性心力衰竭甚至猝死
总之，糖尿病病人由于冠状动脉粥样硬化、微血管病变、心脏自主神经功能紊乱、心肌代谢异常血液流变学改变和合并存在的高血压等，可导致心脏的器质性和功能性改变。
三、病理生理
糖尿病性心脏病的病理改变特点如下：
1、心肌毛细血管基底膜增厚达(100～110)*10-9m[一般为(63～95)*10-9m];
2、心肌纤维化，包括间质纤维化血管周围纤维化和局灶性瘢痕状纤维化3种;
3、心肌纤维间隙有较多的PAS染色阳性物质沉着和脂质集聚，可影响心肌的顺应性;
4、广泛心肌内小动脉病变，内皮细胞增生变性黏多糖物质在内皮下沉积，管腔变窄;
5、心肌细胞肥大;
6、血液黏稠度增加，红细胞变形性降低，从而影响组织灌流及氧合作用，也重血液流变学的异常导致心脏病变。
综上所述，心肌细胞肥大、心肌纤维化和心肌内小动脉病变是糖尿病性心肌病的特征。糖尿病病人心脏中不仅有冠状动脉粥样硬化，尚有广泛的微血管、中小血管病变导致心肌灶性坏死，纤维化，心肌血管壁增厚，有较多脂肪钙盐和糖蛋白沉积，使管腔狭窄，心肌供血不足，功能失常。故本病并非单纯冠状动脉粥样硬化引起。
糖尿病性心脏病的发病机制尚未完全阐明，但从糖尿病代谢紊乱、病理生理、无创伤性心功能检查以及病理解剖资料等发现，认为本病的早期可能为心血管系自主神经调节失常所引起的功能性紊乱，相继发生心肌病变，而冠状动脉粥样硬化常属晚期表现。
通过大规模流行病学的调查和研究发现，和同龄对照组相比，糖尿病病人心血管疾病的发病率和病死率较非糖尿病者高2～3倍，且发生心脏病较早，发展较快，病情较重，预后较差。糖尿病患者心肌梗死的发生率要高出3～5倍，有70%以上的糖尿病病人死于心血管系并发症或伴随症心肌梗死，是2型糖尿病病人的首要致死病因。
