一、发病原因
二尖瓣和主动脉瓣双病变的病因可分风湿性和非风湿性两大类。其中以风湿性最常见，尤其是在非洲、印度、南美洲以及包括我国在内的许多发展中国家。在非风湿性病因中以退行性变和感染性心内膜炎常见。特别是在一些如美国、英国和日本等发达国家，由于社会经济及医疗条件的改善，近一二十年来风湿性心脏病已显著减少，相对而言，退行性变(或黏液样变)引起的联合瓣膜病呈明显上升趋势，成为联合瓣膜病的主要病因之一。原发性感染性心内膜炎近年来也呈上升趋势，以侵及左侧心瓣膜多见，常常先侵及一个瓣膜(以主动脉瓣最常见)，若未及时得到诊治，然后随着病情发展再侵及另一瓣膜(如二尖瓣)。另外，一些主要引起单瓣膜病变的因素也可继发引起联合瓣膜病变。如钙化性主动脉瓣狭窄可引起左心室和二尖瓣环的扩大或钙化、直接侵及二尖瓣环和瓣叶致继发性二尖瓣关闭不全，这在老年人中较常见。其他病因如系统性红斑狼疮、继发性高甲状旁腺素症、放射性损伤、外伤、Werner综合征以及厌食性减肥药物等也可引起二尖瓣和主动脉瓣双病变，但在临床上非常罕见。
二、发病机制
1.病理解剖
根据二尖瓣和主动脉瓣的不同病变类型(即狭窄或闭锁不全)的组合形式，可将二尖瓣和主动脉瓣双病变分为以下5种基本病理类型：
(1)二尖瓣狭窄合并主动脉瓣狭窄：
这种联合类型较少见，病因几乎均为风湿性。其病理改变基本与单纯二尖瓣和主动脉瓣狭窄一致。二尖瓣的病理改变主要表现为瓣叶明显纤维化增厚，尤以游离缘和后瓣严重，瓣叶可有钙化，边缘卷缩、交界融合，通常瓣口面积<1.0cm2，或直径<1.2cm。瓣下腱索有增粗、融合、缩短，乳头肌增粗，严重者可引起瓣下狭窄。主动脉瓣叶亦可明显增厚，交界融合伴有钙化，常瓣口面积<1.0cm2，但跨瓣压差>50mmHg。左房扩大，有心房纤颤者，可形成左房血栓。左心室仅压力负荷增加，其大小及室壁肥厚程度取决于二尖瓣和主动脉瓣狭窄的严重程度。若以二尖瓣狭窄为主，则左心室以心腔小为主，室壁肥厚可不明显;反之，若以主动脉瓣狭窄为主，则左心室以室壁向心性肥厚为主，左心室可轻度扩大，但心腔不大。
(2)二尖瓣狭窄合并主动脉瓣关闭不全：
这种联合类型常见。其病因也主要为风湿性。而且大多数病人以二尖瓣狭窄的病理改变较重，主动脉瓣关闭不全相对较轻，二尖瓣狭窄和主动脉瓣关闭不全均重者占<10%。因此，通常二尖瓣叶有明显增厚、钙化、交界融合等病理改变，同时瓣下结构亦有明显异常，但主动脉瓣大多以纤维化增厚为主，钙化和交界融合不明显。由于二尖瓣狭窄，左房可有明显扩大，又由于同时存在主动脉瓣关闭不全，左心室的容量负荷增加，左室心腔可有轻到中度扩大，室壁轻度肥厚或不明显。另外，二尖瓣狭窄在一定程度上掩盖或减轻了主动脉瓣关闭不全的严重程度，因此，在这种情况下，左心室腔及其室壁肥厚程度的变化与主动脉瓣关闭不全的程度不成正比，与相同严重程度的单纯主动脉瓣关闭不全相比，其左心室腔扩大的程度较轻。
(3)主动脉瓣狭窄合并二尖瓣关闭不全：
这种联合类型较少见。其病因以风湿性和退行性变多见。通常以主动脉瓣狭窄为主，二尖瓣关闭不全相对较轻，其病变可为器质性，也可为功能性。在临床上，以在明显主动脉瓣狭窄基础上继发或合并二尖瓣关闭不全最常见。在这种情况下，主动脉瓣增厚、交界融合或钙化较明显，左心室的容量和压力负荷均增加，因此，左心室扩大和室壁肥厚都较明显，但由于存在二尖瓣关闭不全，左心室肥厚较单纯主动脉瓣狭窄为轻，而左心房可有明显扩大。
(4)主动脉瓣关闭不全合并二尖瓣关闭不全：
此种联合类型较常见，可由风湿性、退行性变、感染性心内膜炎、自身免疫性疾病或结缔组织病(如马方综合征)等引起。在这种类型的联合病变中，通常以主动脉瓣关闭不全为主，二尖瓣关闭不全大多为继发性改变。其病理改变主要与病因有关。若为风湿性病变，主动脉瓣和二尖瓣叶以纤维化增厚为主，可伴有点状钙化，二尖瓣瓣环明显扩大，瓣下结构及腱索和乳头肌也以增粗为主。若为退行性变，则以瓣膜脱垂、瓣环扩大为主，可伴有腱索和乳头肌变细、延长甚至断裂。无论什么原因引起的主动脉瓣和二尖瓣关闭不全，均能导致左心室的容量负荷明显加重，从而引起左室离心性扩大和肥厚，较单纯主动脉瓣或二尖瓣关闭不全引起的明显，是临床上引起巨大左室的最常见原因之一。
(5)二尖瓣和主动脉瓣混合病变：
此种联合类型在临床上最常见。其病因几乎均为风湿性，是风湿热反复严重发作的结果。二尖瓣和主动脉瓣均以狭窄和关闭不全混合病变为主，一般情况下，二尖瓣病变较主动脉瓣病变为重。这一类型不仅瓣膜病变较重，心肌病变损害也较重。不但左心房有明显扩大，而且由于左心室的容量和压力负荷均增加，左心室也有明显扩大和(或)肥厚。
2.病理生理
二尖瓣和主动脉瓣双病变引起的血流动力学紊乱及其对心肺功能的影响远较单瓣膜、单病变病人复杂和严重。不同的瓣膜病变类型、组合方式及严重程度对心房、心室的结构和功能，肺循环和冠状动脉以及心肌血供等的影响也有所不同。
(1)二尖瓣狭窄合并主动脉瓣狭窄：
对左房及肺循环的影响与单纯二尖瓣狭窄相似。由于二尖瓣口狭窄，使左房在舒张期排血受阻和左房压升高。瓣口狭窄越重，左房压升高越明显。随着左房压的增高，肺静脉和肺毛细血管扩张，压力也随之升高，导致肺淤血、水肿和肺顺应性下降，从而影响肺的换气功能，在临床上可出现胸闷、气急，尤其是劳累性呼吸困难。长期肺淤血和肺静脉压升高可进一步引起肺小动脉痉挛收缩、管壁增厚和肺血管阻力增加，产生肺动脉高压。肺动脉高压又可加重右心负荷，引起右室代偿性扩大和肥厚，继而影响三尖瓣的关闭功能和引起右房扩大，一旦右心失代偿，遂发生右心衰竭和体循环静脉淤血征象，在临床上则可出现肝大，腹水和下肢水肿等。另外，持续左房压升高可导致左房扩大和肥厚，一方面使血液在扩大的左房内潴留，易形成血栓，血栓脱落可造成动脉系统栓塞。另一方面影响左心房肌的传导性能，易发生左心房肌心肌细胞兴奋的传导速度和不应期不一致，从而产生房性期前收缩或心房纤颤，降低左房的收缩功能。
对左室及左心功能的影响是综合性的，主要受压力负荷的影响。左心室位于左心两个狭窄瓣膜之间，一方面由于二尖瓣狭窄造成左心室舒张期充盈减少，左室的前负荷减少。但一般轻至中度二尖瓣狭窄时，可通过加强左房收缩和左房压升高增大，左房-左室压差代偿而影响不大。只有当重度二尖瓣狭窄，心房纤颤或心跳加快时才影响明显，使左室有缩小趋势。另一方面由于同时存在主动脉狭窄，使收缩期左室排血阻力增加，一般只有当主动脉瓣口狭窄至正常面积的1/4(即<0.8cm2)时才会产生明显的阻力，使左室后负荷明显增加，左室发生向心性肥厚和心室腔扩大，使心室收缩力代偿性增加，以维持正常的心排出量。但同时伴有左室顺应性降低和左室舒张末压升高。左室舒张压升高又可降低舒张期左房-左室间压差，进一步影响左心室的充盈;左室顺应性下降也可反过来影响左室的舒张功能，继而影响收缩功能。因此，在左室代偿期，左室收缩功能代偿性增强或正常，而舒张功能可早已有异常，左室正常或甚至可轻度扩大，但以室壁增厚明显，左心室重量与容量的比率增加。这些改变比单纯主动脉瓣狭窄要轻得多。此时左心功能(如射血分数和短轴缩短率)增加或正常，若二尖瓣狭窄严重，则可有轻度下降，但这并不代表左心功能有显著下降，而可能仅与前负荷降低有关，在静息状态下心排出量基本维持在正常范围内，说明二尖瓣和主动脉瓣均为狭窄病变对左室结构和功能的影响，有一定的互相抵消作用。但一旦左室功能失代偿，其收缩和舒张功能均可急剧显著下降。
冠状动脉和心肌血供主要受主动脉瓣狭窄的严重程度影响。一般轻至中度主动脉瓣狭窄对冠状动脉血供影响不大。当主动脉瓣重度狭窄时冠状动脉血流和心肌血供可明显下降，其原因主要与以下几个因素有关：①收缩期通过狭窄主动脉瓣口的高速血流对冠状动脉口的抽吸作用，使收缩期冠状动脉灌注压下降;②心室向心性肥厚，使收缩期心肌内的冠状血管受压;③左室舒张压升高，使舒张期冠状动脉灌流阻力增加;④心肌肥厚肌纤维增粗，但由于毛细血管数量并不增加，因此使氧弥散半径增大，心肌处于相对供血不足状态。左室为了尽可能维持正常的心排出量，必须克服前负荷不足、后负荷过重的不利因素，增加心肌收缩力，使心肌耗能与耗氧增加。如左室心肌长期处于这种氧供和氧耗不平衡状态，极易诱发心绞痛、甚至心肌梗死。
(2)二尖瓣狭窄合并主动脉瓣关闭不全：
这种联合形式，对左房及肺循环的影响，如前所述，主要与二尖瓣狭窄及其严重程度有关。轻至中度的二尖瓣狭窄引起的病理生理改变主要有左房压升高、左房扩大和肥厚，肺淤血和肺静脉高压，并可产生心房纤颤，约30%～40%可伴左房血栓。长时间的重度二尖瓣狭窄可进一步导致肺动脉高压和右心衰竭。
左室的结构和功能改变既与二尖瓣狭窄又与主动脉瓣闭锁不全有关，主要受容量负荷的影响。由于二尖瓣狭窄，左室舒张期充盈血量减少，尤以重度二尖瓣狭窄影响较明显;但由于同时存在主动脉瓣关闭不全，在舒张期有一部分血液从主动脉反流入左心室，因此，左心室舒张末容量可不减少，甚至有所增加(这主要取决于主动脉瓣反流量的大小)。按照Starling定律，左室的收缩力增加，总心搏量增加，这有利于其有效心搏量(即总心搏量减去反流量)仍能够保持在正常范围内。在这种情况下，左室不仅未因二尖瓣狭窄而缩小，反而因主动脉瓣关闭不全而发生代偿性扩大和肥厚，但其程度较单纯主动脉瓣关闭不全引起的要轻。由于左室有较好的代偿功能，二尖瓣狭窄又在一定程度上限制了左室舒张末容量的快速增加，因此，二尖瓣狭窄合并主动脉瓣关闭不全时，左室代偿期很长，在相当长的时间内左室功能可增强或维持在正常范围内。尽管左室舒张末容量增加，但左室舒张末压仍可仅轻微升高或维持在正常水平，加上主动脉瓣关闭不全时主动脉舒张压和外周阻力均降低，也有利于维持左心功能，甚至可出现“假性高排”的现象。但一旦发生左室失代偿，左心功能则可在较短的时间内迅速恶化，引起顽固性左心衰竭，并可进一步加重二尖瓣狭窄对肺循环和右心功能的影响，病程长者可发生左、右心衰竭。
冠状动脉和心肌的血供主要受主动脉瓣闭锁不全的严重程度影响。由于冠状动脉主要在舒张期供血，因此，与主动脉瓣狭窄相比，主动脉瓣闭锁不全对冠状动脉和心肌血供的影响更大。主动脉瓣闭锁不全可引起舒张压明显降低，从而明显减小主动脉根部和心肌内、心内膜下血管之间的压力梯度，使心肌血管的灌注量显著减少。轻至中度主动脉瓣闭锁不全即可引起冠状动脉供血减少，严重主动脉瓣闭锁不全则可引起冠状动脉供血、供氧不足。另外，由于左室容量负荷增加和左室肥大，使心肌耗氧量明显增加。因此，即使无明显冠状动脉阻塞性病变，也易发生心肌缺血、引起心绞痛等，但很少会引起心肌梗死。
(3)主动脉瓣狭窄合并二尖瓣闭锁不全：
这种联合形式，对左房和肺循环的影响主要取决于二尖瓣闭锁不全及其严重程度。此外，严重的主动脉瓣狭窄可加重二尖瓣闭锁不全。由于存在二尖瓣反流，在左室收缩期一开始就有血液反流至左心房，并持续整个收缩期，加上存在主动脉瓣的狭窄，左室前向排血阻力增加，使左室向低阻的左房反流更多，导致左房压升高和左心房扩大。当左心室舒张时，血液又可迅速流入左室，左房压又可降低至正常水平。因此，二尖瓣闭锁不全引起的左房压升高是动态变化，使左房和肺静脉压力有一个缓冲间隙，这与二尖瓣狭窄引起的恒定左房压升高不同。因而，二尖瓣闭锁不全对肺循环的影响也较二尖瓣狭窄为轻，只要左心功能代偿良好，可在相当长时间内无明显肺淤血和肺动脉高压表现，临床上气急和呼吸困难等症状亦较轻。但一旦左室功能失代偿，则可进一步加重二尖瓣反流及其对左房和肺循环的影响，可使左房显著扩大，左房压明显升高，继之产生明显的肺动脉高压和右室肥大，甚至导致右心衰竭。
左室大小及其功能的变化受主动脉瓣狭窄和二尖瓣闭锁不全的双重影响，压力负荷与容量负荷均加重。在舒张期，左室一方面要接受从肺循环回流来的血液，另一方面又要承受由于二尖瓣闭锁不全上次收缩期从左室反流到左房内的血液，因此左室舒张末容量负荷增大，进而导致左室离心性扩大和肥厚。在收缩期，因主动脉瓣狭窄，左室前向排血阻力增大，但由于同时存在二尖瓣闭锁不全，血流很容易通过二尖瓣反流至低压的左房，因此左室的室壁张力并不明显增高，甚至反而有所下降。这点与单纯主动脉瓣狭窄明显不同，左室一般以容量负荷过重为主，因而主要表现为离心性扩大和肥厚。根据Starling定律和Laplace定律，这种联合病变，左室的收缩功能可呈代偿性增强。因此，在相当长的时间内，左室射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)增高，心排出量保持正常。但长时间持续的左室容量负荷和(或)压力负荷过重，可导致左室进一步的扩大和肥厚，继而进一步损害二尖瓣的功能，如此恶性循环，最终可导致左室功能失代偿。一般认为，在存在明显二尖瓣闭锁不全时，即使EF和FS仍在正常范围内，左室功能可能已有明显受损。
对冠状动脉和心肌供血的影响主要取决于主动脉瓣狭窄严重程度和左心功能。一般轻至中度主动脉瓣狭窄，只要左室无显著扩大和肥厚、左心功能的代偿良好，对冠状动脉和心肌供血都无明显影响。反之，重度主动脉瓣狭窄合并左室显著扩大和肥厚时，可引起冠状动脉和心肌的绝对或相对供血不足，尤其是运动时更明显，氧供和氧耗失衡，易出现心绞痛等心肌缺血表现。
(4)主动脉瓣闭锁不全合并二尖瓣闭锁不全：
这一病变类型引起的血流动力学紊乱，主要是增加左心系统的的容量负荷。而且对左房和左室的影响两者呈叠加作用。
慢性主动脉瓣闭锁不全合并二尖瓣闭锁不全多见于退行性和风湿性病变，其基本病理生理改变过程与单纯主动脉瓣关闭不全和单纯二尖瓣关闭不全相似。由于主动脉瓣闭锁不全和二尖瓣闭锁不全二者都进展缓慢，心肺均有适应和代偿的过程，因此，无症状期可很长。即使左侧心腔，特别是左心室已有显著扩大和肥厚，其临床症状仍可较轻。但一旦左室显著扩大，心功能失代偿，则临床症状可迅速加重，往往提示左室心肌已存在严重的病理损害，甚至出现不可逆的病理改变，这与急性主动脉和二尖瓣闭锁不全不同，此时即使纠正瓣膜病变，其左心功能也恢复较慢或难恢复至正常。
