反应性浆细胞增多症主要需与克隆性浆细胞疾病鉴别，因为两者具有共同的特点：骨髓浆细胞增多。但是，实际上两者增多的浆细胞有本质的区别，RP的浆细胞是反应性多克隆的，而后者则为恶性单克隆浆细胞。因此鉴别两者的最根本的要点是浆细胞多克隆性、单克隆性或良、恶性的鉴定。值得注意的是，少数反应性浆细胞增多症病人可出现多克隆免疫球蛋白升高，如果原发疾病持续存在，随着时间的推移，其中部分病人的多克隆可向单克隆演变，一旦出现单克隆则可诊断继发性MGUS。
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