老年人原发性肝癌检查
1.肿瘤标记物的检测：肿瘤标记物是癌细胞产生和释放的某种物质，常以抗原、酶、激素、代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中，根据其生化或免疫特性可以识别或诊断肿瘤。
2.甲胎蛋白(AFP)：是诊断肝癌的主要指标和特异性最强的标记物。AFP是胎儿时期肝脏合成的一种胚胎蛋白，由胎儿肝细胞、卵黄囊细胞内粗面内质网核糖颗粒所合成。胚胎早期(约14周)即合成，20周达高峰，其后急剧下降，出生后1～2周消失或仅存微量<20m/L，常规方法测不出。在成人，如果血清中出现高浓度的AFP，提示肝细胞性肝癌或生殖腺胚胎瘤，在儿童则提示肝母细胞瘤或肝细胞肝癌。少数胃、胰、胆管、结直肠癌AFP也可升高，但其绝对值不如肝癌高。慢性肝炎、肝硬化可有AFP的分子变异体。因此，血清AFP检测结果必须结合临床与B超、CT等检查才有诊断意义。
AFP是目前肝癌特异性强，灵敏度高的肿瘤标志物，现已广泛用于肝细胞癌的普查、诊断、判断治疗效果、预测复发。普查阳性发现可早于症状出现8～11个月。目前多用放射免疫法(RIA)或AFP单克隆抗体酶免疫(EIA)快速测定法检测。两者方法灵敏、准确、便捷，适于普查。
临床上通过AFP检查诊断肝细胞癌的标准为：①AFP大于500mg/L，持续4周;②AFP由低浓度逐渐升高不降;③AFP在200mg/L以上的中等水平，持续8周。同时需排除可致AFP升高的其他疾病，如妊娠和生殖胚胎瘤。结合定位检查即可做出诊断。
通常AFP浓度与肿瘤大小有相关，但个体差异较大，一般认为病理分化接近正常肝细胞或分化程度极低者AFP常较低或测不出。临床上根据肝细胞肝癌肿瘤大小可分为微小肝癌(2cm)、小肝癌(3～5cm)和大肝癌(>5cm)。一般而言，血清AFP的浓度可反映肝癌的大小及生长速度。有报道肝癌<3cm者AFP阳性率仅25%～50%，4cm者AFP多达400μg/L以上，5cm时常突升至700～1000mg/L。但是肿瘤大小并非总是与血清AFP水平相关。即使是小肝癌也可能产生高浓度的AFP，而有些巨块型肝癌其AFP不一定很高。这与各地分泌AFP的肝癌的发生率不同以及其生物学特性差异相关。约10%的肝癌不产生AFP，30%的肝癌产生AFP的量很少。
血清AFP浓度测定可用于普查肝癌高危人群。连续2个月检测血清AFP 3次以上，含量均在50～200mg/L之间，称AFP低浓度持续阳性。在肝癌高发区的普查发现，低持阳者多有慢性肝炎和肝硬化。在我国启东，随访3177例AFP低持阳者，1年内肝癌发生率为10.46%，为当地自然人群的315.2倍。可见，AFP低持阳为一组肝癌高危人群，其中一部分是亚临床肝癌。因此，对HCC高危人群每隔数月测1次AFP，当AFP值有持续升高趋势时，哪怕是轻微的增高，亦需进一步做影像学检查。此外，AFP还可用于评定手术或其他疗效，并判断预后。慢性活动性肝病时，血清AFP亦可升高，此乃肝细胞修复再生所引起。通过动态观察血清AFP与ALT可有助于同肝癌相鉴别，如二者动态曲线平等或同步，或ALT持续升高为正常的倍数，持续时间不长，随着ALT的恢复，AFP亦随之下降至正常，则活动性肝病可能性大;如二者曲线分离，ALT下降或恢复正常后，AFP不但不下降，反而明显升高，则多为肝癌。
近年来国内外学者对AFP异质体进行了研究，发现肝癌与转移性肝癌、胚胎细胞瘤及良性活动性肝病所产生的AFP在糖链结构上不同，即岩藻糖基化程度不同。肝癌患者血清中的岩藻糖甙酶活性明显增高，其AFP岩藻糖基化程度高。AFP岩藻糖基化不同，在与植物凝集素反应时表现出不同的亲和性，从而分出不同的AFP异质体。采用亲和电泳或亲和层析技术，将人血清AFP分为小扁豆凝集素(ICA)或刀豆素A(ConA)结合型 和非结合型。良性肝病和脐带血清中的大部分AFP，均属小扁豆凝集素非结合部分，而肝癌产生的AFP属非结合部分比例较低，结合部分则有不同程度增高。在卵黄囊肿瘤和转移性肝癌，AFP则主要为结合型。在肝癌患者血清中，能与ConA结合的AFP所占比例更高(常常为50%或更高)。这样，可用LCA结合试验来鉴别良性肝病与肝癌，而用ConA结合试验以鉴别原发性肝癌与转移性肝癌。根据两型异质体的比值可鉴别良恶性肝病，对肝病的诊断率达87.2%，且诊断不受AFP浓度、肿瘤大小和病期早晚的影响。
AFP单克隆抗体，先用针对LCA结合型AFP的单克隆抗体建立特异性强，灵敏度高的方法，或将抗体用核素标记，有助于鉴别肝癌和良性肝病的定位。
3.r-谷氨酰转移酶(r-GT)，在r-GT胎儿期很高，出生后急剧降低，故又叫癌胚酶。无论在癌前阶段还是肝癌形成阶段，肝细胞中r-GT值显著增高。因此;测定血中r-GT可作为早期诊断肝癌的依据之一。然而胆道梗阻、胆道癌及转移性肝癌患者血中r-GT亦可增高，故r-GT对肝癌缺乏特异性。近年来，用聚丙烯酰胺凝胶梯度电泳法，可将r-GT分为11～13条区带，其中，肝癌特异的是Ⅱ、Ⅱ'和Ⅰ'带。其中，r-GT2在原发性和转移性肝癌的阳性率可提到90%，特异性达97.1%。非癌肝病和肝外疾病假阳性率低于5%。r-GT2与AFP无关，在低浓度AFP肝癌及假阴性肝癌中，也有较高的阳性率。小肝癌r-GT2阳性率为78.6%。
4.异常凝血酶原(AP)，肝脏合成凝血酶原无活性前体，经维生素K r羧化为活性形式。肝癌时，肝癌细胞的微粒体内维生素K依赖性羧化体功能障碍，羧化酶活力下降，导致谷氨酸羧化不全，从而形成异常凝血酶原。肝癌细胞自身具有合成和释放异常凝血酶原的功能。用放射免疫法测定AP，为阳性，则肝癌患者的阳性率为67%，而良性肝病，转移性肝癌时仅少数呈阳性，故对亚临床肝癌有早期诊断价值。
5.血清岩藻糖苷酶(AFu)：AFu属溶酶体酸性水解酶类，主要生理功能是参与含岩藻糖的糖蛋白、糖脂等生物活性大分子的分解代谢。AFu超过110nKat/L应考虑原发性肝癌，诊断原发性肝癌敏感性为75%，特异性为90%，对AFP阴性肝癌和小肝癌阳性在70%以上。继发性肝癌、良性肝占位病变均阴性，但肝硬化、慢性肝炎的假阳性较高。
6.1-抗胰蛋白酶(AAT)：肝癌细胞具有合成分泌AAT的功能，当肿瘤合并细胞坏死和炎症时升高。
7.碱性磷酸酶同工酶I(ALP-I)：ALP-I是一种癌胚蛋白，由肝癌细胞产生，几乎仅见于肝细胞肝癌，特异性强，但阳性率低。
8.血清铁蛋白和酸性同工铁蛋白(HIF) 肝脏含丰富的铁蛋白，也是清除循环中铁蛋白的主要场所。肝病时铁蛋白从受损的肝细胞中逸出，肝脏本身处理铁蛋白的能力减退，致血清中铁蛋白浓度升高。同工铁蛋白在肝癌时由于肝癌细胞合成增多，释放速度加快，故对肝癌诊断有一定意义。有些学者认为血清铁蛋白对肝癌具有中度敏感性与特异性。其特异性虽低于AFP，但对AFP阴性者具有诊断意义。若肝硬化患者AFP与铁蛋白均为阴性，则合并肝癌的可能性极小。铁蛋白升高，往往可以发现低AFP含量。HBsAg阴性，有嗜酒史患者的小肝癌。肝硬化等疾病血清铁蛋白虽可升高，但常同时伴有血清铁及转氨酶的升高，可资鉴别。因此同时测定AFP与血清铁蛋白，在高发人群肝硬化中检出肝癌是一种十分有价值的方法。
9.醛缩酶同工酶A(ALD-A)：醛缩酶同工酶有A、B、C 3种形式。A型主要存在于肌肉和胎肝组织，正常肝组织以B型为主。当肝细胞癌变时，ALD-A重新出现，并逐渐代替ALD-B。肝细胞肝癌ALD-A阳性率为76%，并且肝细胞肝癌分化越差，AID-A阳性反应越强。手术切除肿瘤或栓塞治疗后，ALD-A浓度下降。AFP阴性肝癌阳性率>70%。
10.M2型丙酮酸激酶(M2-PyK)：丙酮酸激酶(PyK)是糖酵解中的关键酶，有L、R、M1、M2型4种同工酶，胎肝及肝癌组织中主要是M2型。可视为一种癌胚蛋白，ELISA夹心法可测到Pg级微量灵敏度高的癌标志。在小肝癌阶段即已明显增高，分化愈差M2-PyK值增高愈明显。消化道肿瘤亦可升高，而肝炎、良性肝肿瘤不高。
综述上述肝癌标志物对原发性肝癌的诊断有重要意义，根据实践经验，联合检测优于单项检测，血清AFP检测联合1～2项肝癌标志物即可明显提高原发性肝癌的阳性检出率。临床分析中尚应结合病史、影像诊断学或组织学资料综合判断，才能得出准确结论。
11.超声显像：1)超声优点：①简便;②对人体无创伤;③可反复检查;④费用低廉;⑤对软组织脏器病变的灵敏度高。超声对局灶性病变的检查可列为首选，对肝细胞肝癌确诊率可达90%。肝细胞肝癌的超声特征可因肿物大小、生长速度快慢而有所不同。直径小于2cm的肿瘤常见低回声结节型，2～3cm者显示低回声与周围低回声频率相同，3～5cm者多为周围低回声，而5cm以上者多为高回声或混合回声。生长缓慢的肝细胞肝癌，常显示低回声型;生长较快的肝细胞肝癌，多为周围低回声型;生长速度中等的则二者兼有。
肝细胞癌具以下特征：①声晕(Halo)：具有清晰的肿瘤包膜，结节中心呈比较均匀高回声而邻近包膜部位为一低回声暗环为声晕，系纤维包膜或解释为肿瘤周围血管。②结节中结节：在高回声型肿瘤区内具有不同回声的结节，提示肝细胞癌中生长的新瘤灶。③瘤内隔：即肝癌中可见薄的无回声隔或线状结构，它与包膜型肝癌有隔形成的现象一致，反应肝癌具有产生纤维的特征。④强回声：小瘤、小肝癌可表现为均匀的强回声肿块，这是由于癌组织弥漫性脂肪变性的结果。
肝癌的B超显像主要应与转移性肝癌和肝血管瘤相鉴别。①转移性肝癌：多为多发结节，单个病灶及弥漫型者极少。结节形态常不规则，表现为周围低回声型或强回声型或混合回声型，可见群集征，即众多小的回声结节群集或融合而成大的肿瘤，或中央无回声区，即在强回声区的中央有圆形无回声区，为转移癌中央液化坏死所致。②肝血管瘤：以强回声型最多见，其特征是密集强回声光团并与周围肝实质分界清楚。彩色多普勒由于能显示血流与肿块之间的关系，为肝癌的超声鉴别诊断提供了更好的方法。
超声显像不但可做肝癌定位，还可显示门脉主干及其分支内是否有癌栓形成，了解肿块与大血管的解剖关系，有否癌肿播散及腹腔内淋巴转移，对术前确定治疗方案，估计切除可能性及选择肝动脉栓塞适应证和术后监测复发均有重要价值。
超声显像的主要不足为肝右叶膈面及肝门部的病变易被漏诊。诊断准确率及敏感性在很大程度上取决于检查者的经验及仪器的灵敏度。
12.电子计算机断层扫描(CT) CT具有图像清晰、分辨力高，为无创检查等优点。注射造影剂后，可增强组织对比度，更提高了肝癌的检出率。在各种影像检查中，CT最能反映肝脏病理形态表现，如病灶大小、形态、部位、数目、有无病灶内出血、坏死以及门脉有无癌栓，病灶的浸润性等。CT是首选的非侵入性诊断方法。
肝癌的CT表现：
1)平扫表现：病灶一般为低密度，低于周围肝实质密度，部分病灶周围有一层更低密度的环影(晕圈征)。结节型边缘较清楚，巨块型和混合型边缘多模糊或部分清楚。较大的肝癌如合并有癌组织坏死，则表现为密度低而不均匀。圆形或卵圆形结节其周围有低密度晕圈者提示有厚包膜。但肝癌如为弥漫小结节型可呈等密度。一般认为CT平扫对直径小于2cm的病灶难以辨认，容易引起误诊和漏诊。对小于3cm的肝癌，CT的阳性率为60%左右。
2)增强表现：静脉注射碘造影剂后病灶和肝组织密度得到不同程度的提高，谓之增强。包括：①动态增强扫描：动态扫描早期增强图易于发现肿块直径小于1cm或1～2cm的卫星灶，亦有助于小病灶的发现。②非动态扫描：普通扫描每次至少15s以上，故病灶所处肝脏层面可能落在上述动态扫描的任何一期而呈不同密度，极大部分病灶落在低密度期，因此病灶较平扫时明显降低。门脉系统及其他系统受侵犯的CT表现：原发性肝癌门静脉系统癌栓形成率较高，如有癌栓，则该叶肝密度减低。增强后显示未强化的癌栓与明显强化的血液间差异大，表现条状充盈缺损致门脉主干或分支血管不规则或不显影。少数病人有下腔静脉癌栓形成。肝门侵犯可造成肝内胆管扩张，偶见腹膜后淋巴结肿大，腹水等。碘油CT是利用碘油易滞留在多动脉血管的癌结节中的特点，经肝动脉造影后，注入碘化油，1～2周后行CT扫描。
由于正常肝组织能清除碘油，所以肿瘤与肝组织之间可产生显著的对比，提高诊断的敏感性，并有利于发现肝内的微小子灶。CT与超声检查相辅相成，对定位及确诊癌肿的范围有较大价值。克服了超声检查不易探及膈面的缺点。但是，目前检查方法仍以CT平扫加增强为常规方法，对可疑病灶或微小肝癌选用特殊造影方法。CT还能研究肝脏的横断解剖，为了解肿瘤与下腔静脉的关系和肠系膜上静脉内癌栓以及腹主动脉旁淋巴有无转移等提供帮助。CT诊断肝癌的不足在于对弥漫型肝癌、等密度病灶容易漏诊。
13.磁共振显像(MRI)：磁共振对肝细胞肝癌的诊断与CT相仿。核磁共振对鉴别肝细胞癌结节与肝硬化结节有帮助，肝癌结节T1时间较短，这一点优于肝动脉造影以外的其他诊断方法。MRI还可为鉴别转移性肝癌、血管瘤和错构瘤提供进一步信息。肝癌时T1和T2弛豫时间延长，半数以上病例T1加权图肿瘤表现为较周围肝组织低信号强度或等信号强度，而在T2加权图上均显示高信号强度。原发性肝癌MRI的特征性表现：①肿瘤的脂肪变性，T1弛豫时间短，T1加权图产生等或高信号，T2加权图示不均匀的高信号强度，病灶边缘不清楚，而肝癌伴纤维化者T1弛豫时间长则产生低信号强度。②肿瘤包膜存在，T1加权图表现为肿瘤周围呈低信号强度环，T2加权图显示包膜不满意。③肿瘤侵犯血管，MRI优点是不用注射造影剂即可显示门静脉肝静脉分支、血管的受压推移，癌栓时T1加权图为中等信号强度，T2加权图呈高信号强度。④子结节在T2加权图为较正常肝实质高的信号强度。由于MRI价格昂贵，早期诊断并不优于CT，故仅宜在特殊情况应用。
14.X线肝血管造影：是目前最敏感的诊断肝细胞肝癌的影像诊断方法，检查准确率达88%～93%，对2cm以下的小肝癌往往能做出更准确迅速的诊断。方法：经股动脉将造影导管插至肝动脉，然后注入造影剂。如导管插至肝右或肝左动脉，则称为超选择性肝动脉造影。肝癌的选择性肝动脉造影表现有：①肿瘤血管排列紊乱、迂曲、增粗;②肿瘤区出现因大量造影剂自毛细血管外渗所致团块状影;③肿瘤外周有血管包绕，此管壁僵硬、不规则、粗细不均;④血管变形、移位;⑤造影剂池：肿瘤坏死或肝窦扩张，形成异常的腔隙，当肝血管内造影剂排空后，这些腔隙中仍有造影剂残留;⑥动静脉瘘;⑦肝动脉扩张。血管造影对肝细胞性肝癌检测能力取决于病灶新生血管多少，多血管型肝癌即使2cm以下或更小亦易显示。如为少血管性则无法与胆管细胞性肝癌区分。肝动脉造影是一种创伤性检查，有发生出血、栓塞等并发症的危险，要做到高选择性造影需要一定的经验，不列入常规检查项目，仅在B超或CT等非创伤性检查不能确诊时方考虑应用。肝血管造影检查意义不仅在诊断、鉴别诊断，在术前或治疗前可用于估计病变范围，特别是了解肝内播散的子结节情况;血管解剖变异和重要血管的解剖关系以及门静脉浸润可提供正确客观的信息。对判断手术切除可能性和彻底性以及决定合理的治疗方案有重要价值。此外血管造影还可起治疗作用，有些不宜手术的患者可在造影时立即进行化疗栓塞或导入抗癌药物或其他生物免疫制剂等。数字减影血管造影(DSA)即利用电子计算机把图像的视频信号转换成数字信号，再将相减后的数据信号放大转换成视频信号，重建模拟图像输出，显示背景清晰，对比度增强的造影图像。对小肝癌可清楚显示肿瘤血管及肿瘤染色，进一步提高诊断的敏感性和灵敏度。缺点是设备昂贵，难以广泛开展。
15.放射性核素显影：核素扫描诊断的特点是方法简单，无创伤。但只能检查有无占位性病变，不能确定病变的性质。只能显示3cm的肝癌，而弥漫型显示差，对巨块型大肝癌的诊断率为92.3%。99mTc-PMT(99mTc吡多醛五甲基色氨酸)为一理想的肝胆显像剂，肝胆通过时间短，肝癌、肝腺瘤内无胆管系统供胆汁排泄并与PMT有一定亲和力故可在肝癌、肝腺瘤内浓聚停留较长时间，在延迟显像(2～5h)时肝癌和肝腺瘤组织中的99mTc-PMT仍滞留，而周围肝实质细胞中已排空，使癌或腺瘤内的放射性远高于正常肝组织而出现热区。故临床应用于肝癌的定性定位诊断。如用于AFP阴性肝癌的定性诊断、鉴别原发性和继发性肝癌、肝外转移灶的诊断和肝腺瘤的诊断。原发性肝癌的血供丰富，功能活跃，除因中心坏死或个别血供不佳者，肝血池显像见原缺损区内出现放射性充填现象。转移性肝癌病灶缺乏血供故血池扫描无充填现象。肝血管瘤表现原缺损区过度充填特征。原发性肝癌的99mTc-PMT血池延迟相阳性率>90%特异甚强，而转移性肝癌、胆管细胞癌、海绵状血管瘤则为阴性，具鉴别意义。
16.肝穿刺活检：肝穿刺有一定的局限性和危险性。由于超声能准确显示肝细胞肝癌结节的部位，深度及大小，故近年来国内外广泛开展在超声引导下活检或细针穿刺行组织或细胞学检查，以获得肝癌的组织学诊断依据。超声引导下细针穿刺的优点：①在超声监视下，动态观察穿刺针的移动，有目的地进针，能避开穿刺目标附近的大血管及脏器。②如肿瘤较大，中心有不规则的坏死液化，能引导并选择有组织成分重点取样，避免了由于取变性液化组织所致假阴性。但是，需指出此法属有创检查，可能发生出血、胆汁外漏、感染或瘘管形成、肝癌破裂、针道转移等并发病。
综上所述，若AFP明显升高，加上典型超声图像可初步诊断原发性肝癌;对AFP阴性或低浓度者应适当选择AFP以外的肝癌标志物，影像诊断亦有定性、定位诊断价值，CT检查造影剂增强或动态增强扫描，有助于肝癌诊断。磁共振的特征性表现可助肝癌的诊断和鉴别诊断。
